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El c&#225;ncer de piel resulta tanto de una disminuci&#243;n de la actividad inmunol&#243;gica como de los efectos oncog&#233;nicos directos vinculados a algunos inmunosupresores&#44; si bien es dif&#237;cil precisar qu&#233; mecanismo predomina&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As&#237;&#44; los resultados de varios trabajos sugieren que los inhibidores de la calcineurina &#40;tacrolimus y ciclosporina&#41; tienen propiedades oncog&#233;nicas&#44; principalmente vinculadas a la producci&#243;n de citoquinas que promueven el crecimiento tumoral y la angiog&#233;nesis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#8211;9</span></a>&#46; El tratamiento con azatioprina fotosensibiliza la piel humana a la radiaci&#243;n UV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; favoreciendo la aparici&#243;n de cambios mutag&#233;nicos en el ADN a trav&#233;s de su metabolito&#44; la 6-tioguanina&#46; En cambio&#44; diferentes estudios en humanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#44; han demostrado que los inhibidores mTOR&#44; sirolimus y everolimus&#44; ejercen efectos antineopl&#225;sicos por m&#250;ltiples mecanismos&#58; antiangiog&#233;nesis&#44; inhibici&#243;n de la replicaci&#243;n celular&#44; inhibici&#243;n de la interleucina-10 e inducci&#243;n de la apoptosis&#46; En este sentido los inhibidores mTOR han demostrado una acci&#243;n preventiva en la carcinog&#233;nesis cut&#225;nea&#44; as&#237; como propiedades antitumorales despu&#233;s de la aparici&#243;n de tumores malignos cut&#225;neos&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento inmunosupresor en el trasplante renal debe entenderse como un proceso din&#225;mico&#44; adapt&#225;ndolo en cada momento seg&#250;n sus caracter&#237;sticas evolutivas&#46; En este contexto se considera un tratamiento de inducci&#243;n &#40;postrasplante inmediato&#41; y un tratamiento de mantenimiento a largo plazo&#46; Durante el periodo de inducci&#243;n existe un mayor riesgo de rechazo agudo&#44; por lo que el tratamiento inmunosupresor debe ser m&#225;s potente e intenso&#46; La combinaci&#243;n de f&#225;rmacos inmunosupresores resulta esencial&#44; pudiendo utilizar terapias de inducci&#243;n con anticuerpos monoclonales &#40;muromonab-CD3&#58; OKT3<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> y basiliximab&#58; Simulect<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41; o policlonales &#40;ATGAM<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> o Timoglobulina<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41;&#46; Estos f&#225;rmacos se administran de forma intravenosa&#44; generalmente durante los primeros 10-15 d&#237;as del trasplante junto con los dem&#225;s f&#225;rmacos inmunosupresores &#40;corticoides&#44; inhibidores de la calcineurina y micofenolato mofetilo&#41;&#46; Los inhibidores mTOR no suelen administrarse en el postoperatorio inmediato &#40;para evitar efectos secundarios relacionados con su actividad antiproliferativa y problemas de cicatrizaci&#243;n de la herida quir&#250;rgica&#41;&#44; posponiendo su introducci&#243;n a las pocas semanas del trasplante&#46; Las terapias de inducci&#243;n con anticuerpos poli o monoclonales&#44; si bien anteriormente se restring&#237;an para pacientes con elevado riesgo inmunol&#243;gico &#40;hipersensibilizados o segundos trasplantes&#41;&#44; la tendencia actual&#44; desde 2009<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#44; es a utilizarlos siempre&#44; recomend&#225;ndose el basiliximab &#40;anticuerpo monoclonal dirigido contra la subunidad &#945; del receptor de la IL2 &#91;anti CD-25&#93;&#41; en pacientes con bajo riesgo inmunol&#243;gico&#44; reservando los agentes depletores de linfocitos &#40;muromonab-CD3 y anticuerpos policlonales&#41; a pacientes de alto riesgo inmunol&#243;gico&#46; Despu&#233;s de esta primera etapa de inducci&#243;n el riesgo de rechazo agudo va disminuyendo&#44; y surgen nuevos elementos de riesgo para el paciente&#44; como el rechazo cr&#243;nico&#44; la morbimortalidad cardiovascular o el desarrollo de c&#225;ncer&#46; Durante la fase de mantenimiento se deben intentar suprimir y&#47;o minimizar progresivamente los f&#225;rmacos inmunosupresores&#44; con el objetivo de mantener al paciente con dosis bajas de uno o 2 f&#225;rmacos inmunosupresores &#40;generalmente tacrolimus o un inhibidor mTOR m&#225;s micofenolato mofetilo&#41; buscando su sinergia inmunosupresora y un mejor perfil de seguridad&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo principal de este estudio fue analizar la relaci&#243;n entre los nuevos agentes inmunosupresores &#40;anticuerpos mono y policlonales en el tratamiento de inducci&#243;n y los inhibidores mTOR en el tratamiento de mantenimiento&#41; en trasplantados renales y la aparici&#243;n de CCNM&#46; El objetivo secundario fue valorar el efecto antitumoral de los inhibidores mTOR tras el cambio a estos f&#225;rmacos en pacientes trasplantados renales con m&#250;ltiples c&#225;nceres cut&#225;neos tratados previamente con inhibidores de la calcineurina&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Pacientes y m&#233;todos</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se trata de un estudio observacional ambispectivo&#44; donde utilizamos una combinaci&#243;n de datos retrospectivos &#40;a trav&#233;s de la revisi&#243;n de las historias cl&#237;nicas y un cuestionario estructurado&#41; y prospectivos &#40;durante el periodo de reclutamiento y las revisiones peri&#243;dicas hasta la finalizaci&#243;n del estudio&#41;&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recogimos los datos de todos los pacientes que hab&#237;an recibido trasplante renal en el Hospital Universitario Doctor Peset de Valencia&#44; desde enero de 1996 hasta diciembre de 2010&#46; Durante este periodo se realizaron un total de 622 trasplantes renales en este hospital&#46; Desde la consulta de trasplante renal se invitaba a todos los pacientes a participar de forma voluntaria en el estudio durante el periodo comprendido entre enero de 2010 y enero de 2012 &#40;fecha de fin del estudio&#41;&#46; A los pacientes reclutados se les realiz&#243; un cuestionario estructurado y una revisi&#243;n completa de piel por un mismo dermat&#243;logo&#44; con visitas de seguimiento cada 6 meses hasta la finalizaci&#243;n del estudio&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio fue aprobado por el comit&#233; de &#233;tica y todos los pacientes firmaron el consentimiento informado&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se revis&#243; la historia cl&#237;nica recogiendo los siguientes datos&#58; a&#241;o del trasplante&#44; edad en el momento del trasplante&#44; fototipo del paciente seg&#250;n Fitzpatrick &#40;fototipos <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>-<span class="elsevierStyleSmallCaps">vi</span>&#41;&#44; exposici&#243;n solar ocupacional pretrasplante &#40;consider&#225;ndola alta si el paciente hab&#237;a trabajado la mayor parte del tiempo al aire libre&#41;&#44; CCNM diagnosticados hasta el momento y tratamiento inmunosupresor tras el trasplante&#46; Durante el seguimiento todas las lesiones sospechosas de c&#225;ncer cut&#225;neo fueron extirpadas y&#47;o biopsiadas y analizadas histol&#243;gicamente&#46; Solo los CCNM diagnosticados histol&#243;gicamente fueron incluidos en el estudio&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En funci&#243;n de la terapia de inducci&#243;n con anticuerpos mono o policlonales agrupamos a los pacientes en 5 grupos&#58; grupo 0 &#40;no hab&#237;an recibido terapia de inducci&#243;n con estos f&#225;rmacos&#41;&#44; grupo 1 &#40;inducci&#243;n con basiliximab&#58; Simulect<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; Novartis Farm&#44; Barcelona&#41;&#44; grupo 2 &#40;inducci&#243;n con globulina antitimoc&#237;tica de conejo&#58; Timoglobulina<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; Genzyme Europe Bv&#44; Naarden&#44; Pa&#237;ses Bajos&#41;&#44; grupo 3 &#40;inducci&#243;n con globulina antitimoc&#237;tica equina&#58; ATGAM<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; Pfizer&#44; Madrid&#41; y grupo 4 &#40;inducci&#243;n con muromonab-CD3&#58; OKT3<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; Janssen&#44; Madrid&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente los pacientes fueron divididos en 4 grupos diferentes en funci&#243;n del tratamiento inmunosupresor de mantenimiento tras el trasplante&#58; inhibidor mTOR-sirolimus y&#47;o everolimus<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>micofenolato &#40;grupo A&#41;&#44; tacrolimus<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>micofenolato &#40;grupo B&#41;&#44; ciclosporina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>micofenolato &#40;grupo C&#41; y reg&#237;menes m&#225;s antiguos con azatioprina &#40;grupo D&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; En este punto debemos aclarar que resulta complicado agrupar a los pacientes trasplantados por grupos de tratamiento&#44; ya que el tratamiento suele variar a lo largo del tiempo&#46; Por ello la clasificacion se realiz&#243; en funci&#243;n del tratamiento que m&#225;s tiempo hab&#237;an mantenido&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">An&#225;lisis estad&#237;stico</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudiamos estad&#237;sticamente la relaci&#243;n entre el desarrollo de c&#225;ncer de piel y el tratamiento de inducci&#243;n con anticuerpos mono o policlonales y el tratamiento inmunosupresor de mantenimiento&#46; Como posibles factores de confusi&#243;n para CCNM analizamos tambi&#233;n la relaci&#243;n entre CCNM y edad en el momento del trasplante&#44; fototipo y exposici&#243;n solar ocupacional pretrasplante&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las variables continuas se expresaron como mediana y rango&#46; Las variables nominales se expresaron en valores absolutos y porcentajes&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La relaci&#243;n estad&#237;stica entre el desarrollo de CCNM y los factores anteriormente mencionados fue evaluada mediante an&#225;lisis univariante y an&#225;lisis multivariante mediante el modelo de riesgos proporcionales de Cox&#46; Los datos se analizaron con el paquete estad&#237;stico SPSS v&#46;19 software&#46;</p></span></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Resultados</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se incluyeron en el estudio un total de 289 pacientes&#44; con una mediana de seguimiento de 72 meses &#40;12-180 meses&#41;&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mediana de edad de los pacientes en el momento del trasplante fue de 52&#44;2 a&#241;os&#46; Las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas de los pacientes se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De los 289 pacientes&#44; 73 &#40;25&#44;2&#37;&#41; desarrollaron 162 tumores&#44; de los cuales 41 fueron carcinomas espinocelulares &#40;CEC&#41;&#44; 91 carcinomas basocelulares &#40;CBC&#41;&#44; 25 enfermedad de Bowen y 4 queratoacantomas&#46; La relaci&#243;n CBC&#47;CEC fue de 2&#44;2&#58;1&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se utiliz&#243; terapia de inducci&#243;n en 179 pacientes &#40;61&#44;9&#37;&#41;&#58; 81 pacientes con basiliximab&#44; 90 con globulina antitimoc&#237;tica de conejo&#44; 6 pacientes con globulina antitimoc&#237;tica equina y 2 pacientes con muromonab-CD3&#46; No encontramos diferencias en cuanto a incidencia de CCNM al comparar los diferentes grupos de tratamiento de inducci&#243;n con estos f&#225;rmacos&#44; as&#237; como con los pacientes que no llevaron este tratamiento de inducci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al analizar los distintos tratamientos inmunosupresores de mantenimiento el grupo A &#40;inhibidores mTOR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>micofenolato&#41; mostr&#243; menor riesgo de CCNM en el an&#225;lisis univariante&#44; aunque estos resultados no alcanzaron significaci&#243;n estad&#237;stica &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante el seguimiento&#44; 13 pacientes tratados con inhibidores de la calcineurina pasaron a tratarse con inhibidores mTOR &#40;5 pacientes por aparici&#243;n de m&#250;ltiples CCNM y 8 pacientes por efectos t&#243;xicos del tacrolimus&#41;&#46; De los 5 pacientes con m&#250;ltiples CCNM que cambiaron el tratamiento a inhibidores mTOR&#44; 3 siguieron desarrollando CCNM a los 24 meses del seguimiento&#44; a pesar del cambio de tratamiento inmunosupresor&#46; Ning&#250;n paciente de los 8 que pasaron a tratarse con inhidores mTOR por efectos t&#243;xicos del tacrolimus desarrollaron CCNM despu&#233;s del cambio &#40;aunque previamente tampoco hab&#237;an desarrollado ning&#250;n CCNM&#41;&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el an&#225;lisis multivariado&#44; al relacionar las diferentes variables y el riesgo de c&#225;ncer de piel&#44; solo alcanzaron significaci&#243;n estad&#237;stica la edad en el momento del trasplante&#44; el fototipo y la exposici&#243;n solar ocupacional &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Discusi&#243;n</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La utilizaci&#243;n de anticuerpos mono o policlonales en el tratamiento de inducci&#243;n en pacientes trasplantados&#44; sobre todo el muromonab-CD3&#44; se ha asociado a neoplasias&#44; en concreto procesos linfoproliferativos y tumores cut&#225;neos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14&#8211;16</span></a>&#46; En el estudio de Caillard et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> el tratamiento con globulinas antitimoc&#237;ticas equinas o de conejo y muromonab-CD3 se asoci&#243; a un mayor riesgo de procesos linfoproliferativos a los 3 a&#241;os&#46; Opelz et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> observaron que la terapia de inducci&#243;n con muromonab-CD3 o globulinas antitimoc&#237;ticas&#44; pero no con basiliximab&#44; aumentaba el riesgo de linfoma en el primer a&#241;o&#46; En el estudio de Bustamini et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> la terapia de inducci&#243;n tanto con muromonab-CD3&#44; globulinas antitimoc&#237;ticas&#44; como con basiliximab se asoci&#243; significativamente con un mayor riesgo relativo de desarrollar procesos linfoproliferativos&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El papel de estos f&#225;rmacos en la aparici&#243;n de c&#225;ncer cut&#225;neo no est&#225; tan definido&#44; existiendo menos estudios al respecto&#46; En el estudio de Lampros et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> el tratamiento con muromonab-CD3 se asoci&#243; a un incremento en el riesgo de c&#225;ncer cut&#225;neo&#46; El tratamiento con muromonab-CD3 tambi&#233;n se asoci&#243; a CBC y CEC en el estudio de Molina et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#59; en este trabajo adem&#225;s el tratamiento con globulinas antitimoc&#237;ticas se asoci&#243; a un aumento de riesgo de CBC&#44; pero no de CEC&#46; Curiosamente en el estudio de Wimmer et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> el uso de basiliximab redujo significativamente el riesgo de tumores en pacientes trasplantados&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestro estudio no encontramos diferencias estad&#237;sticamente significativas en cuanto a incidencia de CCNM al comparar las distintas estrategias de inducci&#243;n con estos f&#225;rmacos&#44; aunque tenemos que tener en cuenta que solo 2 pacientes llevaron tratamiento de inducci&#243;n con muromonab-CD3&#44; por lo que no podemos obtener conclusiones significativas en este grupo&#46; Resultados similares encontramos en el trabajo de Geusau et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#44; donde al comparar sus resultados con los datos publicados de otros centros de trasplante donde la terapia de inducci&#243;n no se aplicaba habitualmente&#44; o solo se inclu&#237;a en las modalidades de tratamiento en periodos de rechazo agudo&#44; la terapia de inducci&#243;n no se asoci&#243; con una mayor incidencia de CCNM&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto al tratamiento inmunosupresor de mantenimiento el grupo A &#40;inhibidores mTOR junto a micofenolato&#41; mostr&#243; menor riesgo de aparici&#243;n de c&#225;ncer cut&#225;neo frente a los otros tratamientos&#44; aunque estos resultados no alcanzaron significaci&#243;n estad&#237;stica&#44; seguramente por el menor tama&#241;o muestral de este grupo&#46; Estos resultados son concordantes con otros estudios publicados hasta ahora&#44; que sugieren que los inhibidores mTOR podr&#237;an tener una acci&#243;n preventiva en la carcinog&#233;nesis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;21&#44;22</span></a>&#46; Un informe reciente de 5 estudios mutic&#233;ntricos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> mostr&#243; que la inmunosupresi&#243;n de mantenimiento con sirolimus se asoci&#243; a una reducci&#243;n de la incidencia de tumores malignos a los 2 a&#241;os del trasplante&#46; Kauffamn et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> mostraron una menor incidencia de c&#225;ncer de piel a los 2&#44;6 a&#241;os en pacientes que recibieron inhibidores mTOR en comparaci&#243;n con aquellos que hab&#237;an recibido inhibidores de la calcineurina&#46; En un metaan&#225;lisis reciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> tambi&#233;n se evidenciaron estas propiedades antitumorales tras el tratamiento con sirolimus&#46; En nuestro estudio solo hemos podido identificar una clara tendencia hacia una menor incidencia de CCNM con los inhibidores mTOR&#46; Ser&#225;n necesarios m&#225;s estudios de cohorte con suficiente poder estad&#237;stico para validar esta tendencia&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estas propiedades antitumorales de los inhibidores mTOR se manifiestan tambi&#233;n despu&#233;s de la aparici&#243;n de tumores malignos cut&#225;neos&#44; aunque es sobre todo en el contexto de pacientes con sarcoma de Kaposi donde se han evaluado&#46; As&#237;&#44; varios estudios informan de la regresi&#243;n del sarcoma de Kaposi tras el cambio a sirolimus<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24&#8211;26</span></a> en pacientes tratados previamente con otros grupos de inmunosupresores&#46; En cuanto a tumores malignos cut&#225;neos Fitcher et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> examinaron el uso de los inhibidores mTOR en 53 receptores de trasplantes renales que hab&#237;an desarrollado CCNM despu&#233;s del trasplante&#46; La regresi&#243;n del c&#225;ncer de piel no melanoma se observ&#243; en 37 de los pacientes&#44; 15 siguieron desarrollando nuevas lesiones despu&#233;s del cambio de tratamiento a inhibidores mTOR&#44; 2 de los cuales estaban recibiendo dosis bajas de inhibidores de la calcineurina como parte de su r&#233;gimen inmunosupresor&#46; En el estudio de Fern&#225;ndez et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> 9 receptores de trasplante renal pasaron a tratarse con everolimus debido a la presencia de tumores malignos o toxicidad neurol&#243;gica por tacrolimus&#46; De ellos 6 pacientes hab&#237;an tenido c&#225;ncer de piel recurrente&#46; Al sustituir el tacrolimus o la ciclosporina por everolimus no presentaron m&#225;s tumores cut&#225;neos durante los 6&#44;5 meses de seguimiento&#46; En el estudio de Euvard et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> la sustituci&#243;n por inhibidores mTOR en pacientes tratados previamente con inhibidores de la calcineurina y con antecedentes de CEC tambi&#233;n mostr&#243; un efecto antitumoral&#46; Salgo et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> en su estudio describen que el cambio a sirolimus indujo regresi&#243;n de lesiones premalignas preexitentes y desaceler&#243; la incidencia de nuevos CCNM&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestro trabajo&#44; sin embargo&#44; de 5 pacientes con m&#250;ltiples CCNM que pasaron a tratarse con inhibidores mTOR &#40;tras ser tratados previamente con inhibidores de la calcineurina&#41;&#44; 3 siguieron haciendo CCNM a los 24 meses de seguimiento&#46; La mayor edad de estos pacientes y la carga inmunosupresora previa podr&#237;an justificar estos resultados&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre las limitaciones del estudio cabe destacar que se trata de un estudio en gran parte retrospectivo&#44; con falta de homogeneidad en el tama&#241;o muestral de los diferentes grupos de tratamiento&#44; con todos los sesgos que ello supone&#46; As&#237; mismo&#44; como ya hemos comentado&#44; hay que se&#241;alar la dificultad de clasificar a los pacientes trasplantados en grupos de tratamiento&#44; porque estos suelen cambiar los tratamientos a lo largo del tiempo en funci&#243;n de la p&#233;rdida de eficacia o aparici&#243;n de efectos secundarios&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como resumen queremos destacar la alta incidencia de CCNM encontrada en nuestros pacientes y la importancia del tratamiento inmunosupresor en la etiopatogenia de estos tumores&#46; Con el fin de reducir la carga tumoral en estos pacientes&#44; su manejo requiere un enfoque multidisciplinar que incluya la revisi&#243;n de la inmunosupresi&#243;n&#46; Los anticuerpos mono y policlonales en terapia de inducci&#243;n no se asocian a un mayor riesgo de CCNM postrasplante&#46; Aunque hay una considerable cantidad de datos que sugieren que el uso de los inhibidores mTOR se asocia con una reducci&#243;n del riesgo de malignidad postrasplante&#44; queda por determinar si el cambio a estos f&#225;rmacos en pacientes con CCNM recurrente puede modificar el comportamiento biol&#243;gico de estos tumores&#46; Se&#241;alar por tanto la importancia de realizar revisiones cut&#225;neas peri&#243;dicas en estos pacientes&#44; as&#237; como la necesidad de incluir la valoraci&#243;n de los diferentes factores cl&#237;nicos y ambientales en los programas de seguimiento de los pacientes trasplantados&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Responsabilidades &#233;ticas</span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Protecci&#243;n de personas y animales</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que para esta investigaci&#243;n no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicaci&#243;n de datos de pacientes y que todos los pacientes incluidos en el estudio han recibido informaci&#243;n suficiente y han dado su consentimiento informado por escrito para participar en dicho estudio&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Conflicto de intereses</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que no tienen ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Caracter&#237;sticas cl&#237;nicas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Sin CCNM &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>216&#41; n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Con CCNM &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>73&#41; n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Edad trasplante &#40;a&#241;os&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">51 &#40;13-73&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">56 &#40;34-78&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Tiempo seguimiento &#40;a&#241;os&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 &#40;1-15&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10 &#40;1-15&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Fototipo</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>I-II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">106 &#40;49&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">55 &#40;75&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>III&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">110 &#40;50&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">18 &#40;24&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Exposici&#243;n solar ocupacional</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Baja&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">209 &#40;96&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">29 &#40;39&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Alta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7 &#40;3&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">44 &#40;60&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Tratamiento de inducci&#243;n</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">79 &#40;36&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">31 &#40;42&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">65 &#40;30&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">16 &#40;21&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">66 &#40;30&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">24 &#40;32&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4 &#40;1&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;2&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;0&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0 &#40;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Tratamiento inmunosupresor</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">16 &#40;7&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;2&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">156 &#40;72&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">36 &#40;49&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">43 &#40;19&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">31 &#40;42&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>D&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;0&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4 &#40;5&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Univariado <span class="elsevierStyleItalic">relative hazard</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">95&#37; IC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">p-valor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Edad en momento del trasplante &#40;a&#241;os&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;09&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;06&#8211;1&#44;12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Fototipo</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>I-II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>III&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;55&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;32&#8211;0&#44;94&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Exposici&#243;n solar ocupacional</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Baja&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Alta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#44;36&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;71&#8211;7&#44;01&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Tratamiento de inducci&#243;n</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;81&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;44&#8211;1&#44;47&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;489&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;89&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;52&#8211;1&#44;52&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;667&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;59&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;14&#8211;2&#44;48&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;473&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;970&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Tratamiento inmunosupresor</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;85&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;44&#8211;7&#44;75&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;394&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;41&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;34&#8211;5&#44;98&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Final Cox proporcional <span class="elsevierStyleItalic">Relative hazard</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">p-valor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Fototipo &#8804; III&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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Vol. 105. Núm. 10.
Páginas 940-946 (diciembre 2014)
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Vol. 105. Núm. 10.
Páginas 940-946 (diciembre 2014)
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Papel de los nuevos agentes inmunosupresores en el cáncer cutáneo no melanoma en pacientes trasplantados renales
The Role of New Immunosuppressive Drugs in Nonmelanoma Skin Cancer in Renal Transplant Recipients
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J. Bernat-Garcíaa,
Autor para correspondencia
josefabernat@hotmail.com

Autor para correspondencia.
, M. Morales Suárez-Varelab, J.J. Vilata-Corellc, A. Marquina-Vilaa, L. Pallardod, J. Crespod
a Servicio Dermatología, Hospital Universitario Doctor Peset, Valencia, España
b Unidad de Salud Pública, Higiene y Sanidad Ambiental, Departamento de Medicina Preventiva y Salud Pública, Universitat de València, CIBERESP: CIBER Epidemiología y Salud Pública, Valencia, España
c Servicio Dermatología, Hospital General Universitario de Valencia, Valencia, España
d Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Doctor Peset, Valencia, Valencia, España
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Tabla 1. Características clínicas de los pacientes trasplantados renales
Tabla 2. Análisis univariado para factores de riesgo de cáncer cutáneo no melanoma
Tabla 3. Análisis multivariado para factores de riesgo de cáncer cutáneo no melanoma
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Resumen
Introducción

El cáncer de piel no melanoma (CCNM) es la neoplasia maligna que se presenta con más frecuencia después de un trasplante de órgano sólido. La etiología del CCNM tras el trasplante es multifactorial.

Objetivos

Analizar la relación entre los nuevos agentes inmunosupresores y la aparición de CCNM en pacientes trasplantados renales.

Método

Estudio observacional. Se examinaron una combinación de datos retrospectivos y prospectivos. Incluimos en el estudio 289 pacientes que habían recibido trasplante renal desde enero de 1996 hasta diciembre de 2010 en el Hospital Universitario Doctor Peset de Valencia.

Resultados

Tras una mediana de seguimiento de 72 meses 73 pacientes (25,2%) desarrollaron 162 CCNM. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de CCNM al comparar las distintas estrategias de inducción con anticuerpos mono o policlonales. La incidencia de tumores en pacientes con inhibidores mTOR fue menor que con el resto de tratamientos, aunque sin mostrar diferencias estadísticamente significativas. De 5 pacientes con CCNM recurrente que pasaron a tratarse con inhibidores mTOR (tras ser tratados previamente con inhibidores de la calcineurina), 3 continuaron presentando CCNM a pesar del cambio de tratamiento.

Conclusiones

La utilización de anticuerpos mono o policlonales en la terapia de inducción en pacientes trasplantados renales no se asocia a un mayor riesgo de CCNM. Si bien los inhibidores mTOR muestran menor riesgo de aparición de CCNM postrasplante queda por determinar si el cambio de tratamiento a inhibidores mTOR es un buena opción en el manejo de pacientes con múltiples CCNM.

Palabras clave:
Inmunosupresión
Inhibidores mTOR
Trasplante renal
Cáncer cutáneo
Abstract
Introduction

Nonmelanoma skin cancer (NMSC) is the most common malignancy in patients who have received a solid organ transplant. Multiple factors are involved in the onset of posttransplant NMSC.

Objectives

To analyze the relationship between new immunosuppressive drugs and the onset of NMSC in renal transplant recipients.

Method

This was a combined retrospective and prospective observational study in which we studied 289 patients who received a kidney transplant between January 1996 and December 2010 at Hospital Universitario Doctor Peset in Valencia, Spain.

Results

Seventy-three patients (25.2%) developed 162 NMSCs over a median follow-up of 72 months. There were no statistically significant differences in the onset of NMSC on comparing different induction therapy strategies involving monoclonal and polyclonal antibodies. NMSCs occurred less frequently in patients treated with mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitors than in those treated with other immunosuppressive regimens, although the differences were not statistically significant. Three of 5 patients with recurrent NMSC who were switched from calcineurin inhibitors to mTOR inhibitors developed additional NMSCs despite the change.

Conclusions

Induction therapy with monoclonal and polyclonal antibodies in renal transplant recipients is not associated with an increased risk of NMSC. While mTOR inhibitors are associated with a lower risk of posttransplant NMSC, it remains to be determined whether a switch to these drugs is useful in the management of patients who develop multiple NMSCs.

Keywords:
Immunosuppression
mTOR inhibitors
Renal transplant
Skin cancer
Texto completo
Introducción

El cáncer de piel no melanoma (CCNM) es la neoplasia maligna más frecuente después de un trasplante de órgano sólido1–3. La etiología del CCNM tras el trasplante es multifactorial. Además de la radiación ultravioleta (UV), otros factores como la infección por el virus del papiloma humano, la genética o el tratamiento inmunosupresor desempeñan un papel importante en la aparición de estos tumores4–6.

El tratamiento inmunosupresor es un factor de riesgo ampliamente reconocido en la etiopatogenia del CCNM. El cáncer de piel resulta tanto de una disminución de la actividad inmunológica como de los efectos oncogénicos directos vinculados a algunos inmunosupresores, si bien es difícil precisar qué mecanismo predomina.

Así, los resultados de varios trabajos sugieren que los inhibidores de la calcineurina (tacrolimus y ciclosporina) tienen propiedades oncogénicas, principalmente vinculadas a la producción de citoquinas que promueven el crecimiento tumoral y la angiogénesis7–9. El tratamiento con azatioprina fotosensibiliza la piel humana a la radiación UV10, favoreciendo la aparición de cambios mutagénicos en el ADN a través de su metabolito, la 6-tioguanina. En cambio, diferentes estudios en humanos11,12, han demostrado que los inhibidores mTOR, sirolimus y everolimus, ejercen efectos antineoplásicos por múltiples mecanismos: antiangiogénesis, inhibición de la replicación celular, inhibición de la interleucina-10 e inducción de la apoptosis. En este sentido los inhibidores mTOR han demostrado una acción preventiva en la carcinogénesis cutánea, así como propiedades antitumorales después de la aparición de tumores malignos cutáneos.

El tratamiento inmunosupresor en el trasplante renal debe entenderse como un proceso dinámico, adaptándolo en cada momento según sus características evolutivas. En este contexto se considera un tratamiento de inducción (postrasplante inmediato) y un tratamiento de mantenimiento a largo plazo. Durante el periodo de inducción existe un mayor riesgo de rechazo agudo, por lo que el tratamiento inmunosupresor debe ser más potente e intenso. La combinación de fármacos inmunosupresores resulta esencial, pudiendo utilizar terapias de inducción con anticuerpos monoclonales (muromonab-CD3: OKT3® y basiliximab: Simulect®) o policlonales (ATGAM® o Timoglobulina®). Estos fármacos se administran de forma intravenosa, generalmente durante los primeros 10-15 días del trasplante junto con los demás fármacos inmunosupresores (corticoides, inhibidores de la calcineurina y micofenolato mofetilo). Los inhibidores mTOR no suelen administrarse en el postoperatorio inmediato (para evitar efectos secundarios relacionados con su actividad antiproliferativa y problemas de cicatrización de la herida quirúrgica), posponiendo su introducción a las pocas semanas del trasplante. Las terapias de inducción con anticuerpos poli o monoclonales, si bien anteriormente se restringían para pacientes con elevado riesgo inmunológico (hipersensibilizados o segundos trasplantes), la tendencia actual, desde 200913, es a utilizarlos siempre, recomendándose el basiliximab (anticuerpo monoclonal dirigido contra la subunidad α del receptor de la IL2 [anti CD-25]) en pacientes con bajo riesgo inmunológico, reservando los agentes depletores de linfocitos (muromonab-CD3 y anticuerpos policlonales) a pacientes de alto riesgo inmunológico. Después de esta primera etapa de inducción el riesgo de rechazo agudo va disminuyendo, y surgen nuevos elementos de riesgo para el paciente, como el rechazo crónico, la morbimortalidad cardiovascular o el desarrollo de cáncer. Durante la fase de mantenimiento se deben intentar suprimir y/o minimizar progresivamente los fármacos inmunosupresores, con el objetivo de mantener al paciente con dosis bajas de uno o 2 fármacos inmunosupresores (generalmente tacrolimus o un inhibidor mTOR más micofenolato mofetilo) buscando su sinergia inmunosupresora y un mejor perfil de seguridad.

El objetivo principal de este estudio fue analizar la relación entre los nuevos agentes inmunosupresores (anticuerpos mono y policlonales en el tratamiento de inducción y los inhibidores mTOR en el tratamiento de mantenimiento) en trasplantados renales y la aparición de CCNM. El objetivo secundario fue valorar el efecto antitumoral de los inhibidores mTOR tras el cambio a estos fármacos en pacientes trasplantados renales con múltiples cánceres cutáneos tratados previamente con inhibidores de la calcineurina.

Pacientes y métodos

Se trata de un estudio observacional ambispectivo, donde utilizamos una combinación de datos retrospectivos (a través de la revisión de las historias clínicas y un cuestionario estructurado) y prospectivos (durante el periodo de reclutamiento y las revisiones periódicas hasta la finalización del estudio).

Recogimos los datos de todos los pacientes que habían recibido trasplante renal en el Hospital Universitario Doctor Peset de Valencia, desde enero de 1996 hasta diciembre de 2010. Durante este periodo se realizaron un total de 622 trasplantes renales en este hospital. Desde la consulta de trasplante renal se invitaba a todos los pacientes a participar de forma voluntaria en el estudio durante el periodo comprendido entre enero de 2010 y enero de 2012 (fecha de fin del estudio). A los pacientes reclutados se les realizó un cuestionario estructurado y una revisión completa de piel por un mismo dermatólogo, con visitas de seguimiento cada 6 meses hasta la finalización del estudio.

El estudio fue aprobado por el comité de ética y todos los pacientes firmaron el consentimiento informado.

Se revisó la historia clínica recogiendo los siguientes datos: año del trasplante, edad en el momento del trasplante, fototipo del paciente según Fitzpatrick (fototipos i-vi), exposición solar ocupacional pretrasplante (considerándola alta si el paciente había trabajado la mayor parte del tiempo al aire libre), CCNM diagnosticados hasta el momento y tratamiento inmunosupresor tras el trasplante. Durante el seguimiento todas las lesiones sospechosas de cáncer cutáneo fueron extirpadas y/o biopsiadas y analizadas histológicamente. Solo los CCNM diagnosticados histológicamente fueron incluidos en el estudio.

En función de la terapia de inducción con anticuerpos mono o policlonales agrupamos a los pacientes en 5 grupos: grupo 0 (no habían recibido terapia de inducción con estos fármacos), grupo 1 (inducción con basiliximab: Simulect®, Novartis Farm, Barcelona), grupo 2 (inducción con globulina antitimocítica de conejo: Timoglobulina®, Genzyme Europe Bv, Naarden, Países Bajos), grupo 3 (inducción con globulina antitimocítica equina: ATGAM®, Pfizer, Madrid) y grupo 4 (inducción con muromonab-CD3: OKT3®, Janssen, Madrid) (tabla 1).

Tabla 1.

Características clínicas de los pacientes trasplantados renales

Características clínicas  Sin CCNM (n=216) n (%)  Con CCNM (n=73) n (%) 
Edad trasplante (años)  51 (13-73)  56 (34-78) 
Tiempo seguimiento (años)  5 (1-15)  10 (1-15) 
Fototipo
I-II  106 (49,1)  55 (75,3) 
III  110 (50,9)  18 (24,7) 
Exposición solar ocupacional
Baja  209 (96,8)  29 (39,7) 
Alta  7 (3,2)  44 (60,3) 
Tratamiento de inducción
79 (36,6)  31 (42,5) 
65 (30,1)  16 (21,9) 
66 (30,5)  24 (32,8) 
4 (1,9)  2 (2,7) 
2 (0,9)  0 (0) 
Tratamiento inmunosupresor
16 (7,4)  2 (2,7) 
156 (72,2)  36 (49,3) 
43 (19,9)  31 (42,5) 
1 (0,5)  4 (5,5) 

CCNM: cáncer cutáneo no melanoma.

0: no inducción; 1: basiliximab; 2: glubulina antitimocítica de conejo; 3: globulina antitimocítica equina; 4: muromonab-CD3; A: inhibidores mTOR; B: tacrolimus; C: ciclosporina; D: azatioprina.

Posteriormente los pacientes fueron divididos en 4 grupos diferentes en función del tratamiento inmunosupresor de mantenimiento tras el trasplante: inhibidor mTOR-sirolimus y/o everolimus+micofenolato (grupo A), tacrolimus+micofenolato (grupo B), ciclosporina+micofenolato (grupo C) y regímenes más antiguos con azatioprina (grupo D) (tabla 1). En este punto debemos aclarar que resulta complicado agrupar a los pacientes trasplantados por grupos de tratamiento, ya que el tratamiento suele variar a lo largo del tiempo. Por ello la clasificacion se realizó en función del tratamiento que más tiempo habían mantenido.

Análisis estadístico

Estudiamos estadísticamente la relación entre el desarrollo de cáncer de piel y el tratamiento de inducción con anticuerpos mono o policlonales y el tratamiento inmunosupresor de mantenimiento. Como posibles factores de confusión para CCNM analizamos también la relación entre CCNM y edad en el momento del trasplante, fototipo y exposición solar ocupacional pretrasplante.

Las variables continuas se expresaron como mediana y rango. Las variables nominales se expresaron en valores absolutos y porcentajes.

La relación estadística entre el desarrollo de CCNM y los factores anteriormente mencionados fue evaluada mediante análisis univariante y análisis multivariante mediante el modelo de riesgos proporcionales de Cox. Los datos se analizaron con el paquete estadístico SPSS v.19 software.

Resultados

Se incluyeron en el estudio un total de 289 pacientes, con una mediana de seguimiento de 72 meses (12-180 meses).

La mediana de edad de los pacientes en el momento del trasplante fue de 52,2 años. Las características clínicas de los pacientes se muestran en la tabla 1.

De los 289 pacientes, 73 (25,2%) desarrollaron 162 tumores, de los cuales 41 fueron carcinomas espinocelulares (CEC), 91 carcinomas basocelulares (CBC), 25 enfermedad de Bowen y 4 queratoacantomas. La relación CBC/CEC fue de 2,2:1.

Se utilizó terapia de inducción en 179 pacientes (61,9%): 81 pacientes con basiliximab, 90 con globulina antitimocítica de conejo, 6 pacientes con globulina antitimocítica equina y 2 pacientes con muromonab-CD3. No encontramos diferencias en cuanto a incidencia de CCNM al comparar los diferentes grupos de tratamiento de inducción con estos fármacos, así como con los pacientes que no llevaron este tratamiento de inducción (tabla 2).

Tabla 2.

Análisis univariado para factores de riesgo de cáncer cutáneo no melanoma

  Univariado relative hazard  95% IC  p-valor 
Edad en momento del trasplante (años)  1,09  1,06–1,12  <0,001 
Fototipo
I-II  –   
III  0,55  0,32–0,94  0,029 
Exposición solar ocupacional
Baja  –   
Alta  4,36  2,71–7,01  <0,001 
Tratamiento de inducción
–   
0,81  0,44–1,47  0,489 
0,89  0,52–1,52  0,667 
0,59  0,14–2,48  0,473 
–  –  0,970 
Tratamiento inmunosupresor
–   
1,85  0,44–7,75  0,394 
1,41  0,34–5,98  0,636 
1,76  0,32–9,72  0,516 

IC: intervalo de confianza.

0: no inducción; 1: basiliximab; 2: globulina antitimocítica de conejo; 3: globulina antitimocítica equina; 4: muromonab-CD3; A: inhibidores mTOR; B: tacrolimus; C: ciclosporina; D: azatioprina.

En negrita se presentan los valores que alcanzaron significación estadística.

Al analizar los distintos tratamientos inmunosupresores de mantenimiento el grupo A (inhibidores mTOR+micofenolato) mostró menor riesgo de CCNM en el análisis univariante, aunque estos resultados no alcanzaron significación estadística (tabla 2).

Durante el seguimiento, 13 pacientes tratados con inhibidores de la calcineurina pasaron a tratarse con inhibidores mTOR (5 pacientes por aparición de múltiples CCNM y 8 pacientes por efectos tóxicos del tacrolimus). De los 5 pacientes con múltiples CCNM que cambiaron el tratamiento a inhibidores mTOR, 3 siguieron desarrollando CCNM a los 24 meses del seguimiento, a pesar del cambio de tratamiento inmunosupresor. Ningún paciente de los 8 que pasaron a tratarse con inhidores mTOR por efectos tóxicos del tacrolimus desarrollaron CCNM después del cambio (aunque previamente tampoco habían desarrollado ningún CCNM).

En el análisis multivariado, al relacionar las diferentes variables y el riesgo de cáncer de piel, solo alcanzaron significación estadística la edad en el momento del trasplante, el fototipo y la exposición solar ocupacional (tabla 3).

Tabla 3.

Análisis multivariado para factores de riesgo de cáncer cutáneo no melanoma

  Final Cox proporcional Relative hazard  95% IC  p-valor 
Edad en momento del trasplante (años)  1,06  1,03–1,09  <0,001 
Fototipo ≤ III  0,50  0,27–0,92  0,026 
Exposición solar ocupacional alta  2,15  1,25–3,71  0,006 

IC: intervalo de confianza.

\En negrita se presentan los valores que alcanzaron significación estadística.

Discusión

La utilización de anticuerpos mono o policlonales en el tratamiento de inducción en pacientes trasplantados, sobre todo el muromonab-CD3, se ha asociado a neoplasias, en concreto procesos linfoproliferativos y tumores cutáneos14–16. En el estudio de Caillard et al.15 el tratamiento con globulinas antitimocíticas equinas o de conejo y muromonab-CD3 se asoció a un mayor riesgo de procesos linfoproliferativos a los 3 años. Opelz et al.14 observaron que la terapia de inducción con muromonab-CD3 o globulinas antitimocíticas, pero no con basiliximab, aumentaba el riesgo de linfoma en el primer año. En el estudio de Bustamini et al.16 la terapia de inducción tanto con muromonab-CD3, globulinas antitimocíticas, como con basiliximab se asoció significativamente con un mayor riesgo relativo de desarrollar procesos linfoproliferativos.

El papel de estos fármacos en la aparición de cáncer cutáneo no está tan definido, existiendo menos estudios al respecto. En el estudio de Lampros et al.17 el tratamiento con muromonab-CD3 se asoció a un incremento en el riesgo de cáncer cutáneo. El tratamiento con muromonab-CD3 también se asoció a CBC y CEC en el estudio de Molina et al.18; en este trabajo además el tratamiento con globulinas antitimocíticas se asoció a un aumento de riesgo de CBC, pero no de CEC. Curiosamente en el estudio de Wimmer et al.19 el uso de basiliximab redujo significativamente el riesgo de tumores en pacientes trasplantados.

En nuestro estudio no encontramos diferencias estadísticamente significativas en cuanto a incidencia de CCNM al comparar las distintas estrategias de inducción con estos fármacos, aunque tenemos que tener en cuenta que solo 2 pacientes llevaron tratamiento de inducción con muromonab-CD3, por lo que no podemos obtener conclusiones significativas en este grupo. Resultados similares encontramos en el trabajo de Geusau et al.20, donde al comparar sus resultados con los datos publicados de otros centros de trasplante donde la terapia de inducción no se aplicaba habitualmente, o solo se incluía en las modalidades de tratamiento en periodos de rechazo agudo, la terapia de inducción no se asoció con una mayor incidencia de CCNM.

En cuanto al tratamiento inmunosupresor de mantenimiento el grupo A (inhibidores mTOR junto a micofenolato) mostró menor riesgo de aparición de cáncer cutáneo frente a los otros tratamientos, aunque estos resultados no alcanzaron significación estadística, seguramente por el menor tamaño muestral de este grupo. Estos resultados son concordantes con otros estudios publicados hasta ahora, que sugieren que los inhibidores mTOR podrían tener una acción preventiva en la carcinogénesis11,21,22. Un informe reciente de 5 estudios muticéntricos21 mostró que la inmunosupresión de mantenimiento con sirolimus se asoció a una reducción de la incidencia de tumores malignos a los 2 años del trasplante. Kauffamn et al.11 mostraron una menor incidencia de cáncer de piel a los 2,6 años en pacientes que recibieron inhibidores mTOR en comparación con aquellos que habían recibido inhibidores de la calcineurina. En un metaanálisis reciente23 también se evidenciaron estas propiedades antitumorales tras el tratamiento con sirolimus. En nuestro estudio solo hemos podido identificar una clara tendencia hacia una menor incidencia de CCNM con los inhibidores mTOR. Serán necesarios más estudios de cohorte con suficiente poder estadístico para validar esta tendencia.

Estas propiedades antitumorales de los inhibidores mTOR se manifiestan también después de la aparición de tumores malignos cutáneos, aunque es sobre todo en el contexto de pacientes con sarcoma de Kaposi donde se han evaluado. Así, varios estudios informan de la regresión del sarcoma de Kaposi tras el cambio a sirolimus24–26 en pacientes tratados previamente con otros grupos de inmunosupresores. En cuanto a tumores malignos cutáneos Fitcher et al.27 examinaron el uso de los inhibidores mTOR en 53 receptores de trasplantes renales que habían desarrollado CCNM después del trasplante. La regresión del cáncer de piel no melanoma se observó en 37 de los pacientes, 15 siguieron desarrollando nuevas lesiones después del cambio de tratamiento a inhibidores mTOR, 2 de los cuales estaban recibiendo dosis bajas de inhibidores de la calcineurina como parte de su régimen inmunosupresor. En el estudio de Fernández et al.28 9 receptores de trasplante renal pasaron a tratarse con everolimus debido a la presencia de tumores malignos o toxicidad neurológica por tacrolimus. De ellos 6 pacientes habían tenido cáncer de piel recurrente. Al sustituir el tacrolimus o la ciclosporina por everolimus no presentaron más tumores cutáneos durante los 6,5 meses de seguimiento. En el estudio de Euvard et al.29 la sustitución por inhibidores mTOR en pacientes tratados previamente con inhibidores de la calcineurina y con antecedentes de CEC también mostró un efecto antitumoral. Salgo et al.30 en su estudio describen que el cambio a sirolimus indujo regresión de lesiones premalignas preexitentes y desaceleró la incidencia de nuevos CCNM.

En nuestro trabajo, sin embargo, de 5 pacientes con múltiples CCNM que pasaron a tratarse con inhibidores mTOR (tras ser tratados previamente con inhibidores de la calcineurina), 3 siguieron haciendo CCNM a los 24 meses de seguimiento. La mayor edad de estos pacientes y la carga inmunosupresora previa podrían justificar estos resultados.

Entre las limitaciones del estudio cabe destacar que se trata de un estudio en gran parte retrospectivo, con falta de homogeneidad en el tamaño muestral de los diferentes grupos de tratamiento, con todos los sesgos que ello supone. Así mismo, como ya hemos comentado, hay que señalar la dificultad de clasificar a los pacientes trasplantados en grupos de tratamiento, porque estos suelen cambiar los tratamientos a lo largo del tiempo en función de la pérdida de eficacia o aparición de efectos secundarios.

Como resumen queremos destacar la alta incidencia de CCNM encontrada en nuestros pacientes y la importancia del tratamiento inmunosupresor en la etiopatogenia de estos tumores. Con el fin de reducir la carga tumoral en estos pacientes, su manejo requiere un enfoque multidisciplinar que incluya la revisión de la inmunosupresión. Los anticuerpos mono y policlonales en terapia de inducción no se asocian a un mayor riesgo de CCNM postrasplante. Aunque hay una considerable cantidad de datos que sugieren que el uso de los inhibidores mTOR se asocia con una reducción del riesgo de malignidad postrasplante, queda por determinar si el cambio a estos fármacos en pacientes con CCNM recurrente puede modificar el comportamiento biológico de estos tumores. Señalar por tanto la importancia de realizar revisiones cutáneas periódicas en estos pacientes, así como la necesidad de incluir la valoración de los diferentes factores clínicos y ambientales en los programas de seguimiento de los pacientes trasplantados.

Responsabilidades éticasProtección de personas y animales

Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos

Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes y que todos los pacientes incluidos en el estudio han recibido información suficiente y han dado su consentimiento informado por escrito para participar en dicho estudio.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses.

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