La terapia fotodinámica (TFD) se ha consolidado en la última década como una alternativa terapéutica para las queratosis actínicas (QA), la enfermedad de Bowen y determinados tipos de carcinoma basocelular (CBC), con elevada eficacia y muy buen resultado cosmético1–5. Actualmente se incluye en las guías clínicas de tratamiento del cáncer de piel no melanoma1,4,6–10 y se considera un tratamiento de primera elección para las queratosis actínicas múltiples y el campo de cancerización4,11–15. En los últimos años la TFD ha ampliado su espectro terapéutico, que hoy en día incluye procesos infecciosos16–19, dermatosis inflamatorias8,20–22, enfermedades anexiales23–25, tumores cutáneos17,26–28 y fotoenvejecimiento8,29–31. También se ha reconocido su potencial como terapia preventiva en casos de difícil manejo, como los pacientes trasplantados y el síndrome de Gorlin32–36. Sin embargo la TFD convencional10 es laboriosa, requiere equipamiento adecuado, ocupa espacio en el centro donde se realiza y consume tiempo al personal sanitario y al paciente. El procedimiento según el protocolo clásico10 exige la incubación del fotosensibilizante durante un tiempo determinado —habitualmente 3 horas para el metil-éster del ácido 5-aminolevulínico (MAL, metilaminolevulinato) y 4-6h o más en caso de ácido 5-aminolevulínico (ALA)— y su posterior iluminación con una fuente de luz adecuada. Las dosis y fuentes de luz más utilizadas en Europa son 37J/cm2 (aproximadamente 8min) con Aktilite (Galderma, Lausanne, Switzerland) y 75-100J/cm2 (aproximadamente 20min) con Waldmann PDT1200L (Waldmann GmbH & Co., Villingen-Schwenningen, Alemania). Por otra parte, la terapia no está exenta de efectos secundarios37–44. El dolor durante la iluminación es el más frecuente y limitante de ellos, y en ocasiones puede determinar la interrupción de la irradiación o requerir la administración de analgesia o anestesia local o regional45,46.

Con la intención de optimizar el procedimiento y facilitar el tratamiento ambulatorio de los pacientes se utilizaron fuentes de luz portátiles47–49 (fig. 1) y se acuñó el concepto novedoso de «terapia fotodinámica ambulatoria»50. Sin embargo, esta modalidad es costosa y únicamente útil en el tratamiento de lesiones de pequeño tamaño. Sin duda, la simplificación metodológica más determinante se ha conseguido en los últimos años con la introducción de la luz de día como fuente de iluminación51,52.

Figura 1.

TFD ambulatoria50 con fuentes de luz portátiles. A. Ambulight® (Ambicare Health Ltd., St Andrews, Fife, UK) (http://www.ambicarehealth.com/ambulight-pdt/): LED adhesivo de luz roja —pico de emisión 640+–25 nm— que emite una dosis de 75J/cm2 con baja irradiancia (7mW/cm2) a lo largo de 3h49. Imagen cortesía de Ambicare Heath Ltd. B. AK-derm® (Sellas GmbH, Ennepetal, Alemania): LED de alta irradiancia (70-80mW/cm2) que emite 37J/cm2 en 8min, con un pico de emisión en 630nm+–5nm. Imagen cortesía del Dr. Helger Stege (Klinikum Lippe, Detmold, Alemania).

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Se entiende por «luz de día» la combinación de la luz solar directa y reflejada durante el día en el exterior53. Su utilización como fuente de luz en la TFD ha contribuido sustancialmente a abaratar los costes del procedimiento, a generalizar su realización y a facilitar su cumplimiento por el paciente.

Cuestiones clave y controversias¿Qué pacientes son susceptibles de recibir terapia fotodinámica con luz de día?

Los principales candidatos a esta modalidad terapéutica son pacientes colaboradores que presenten QA múltiples (preferentemente de grado i-ii)/campo de cancerización en áreas fotoexpuestas, en quienes la TFD convencional resulta muy dolorosa. Es muy probable que progresivamente esta modalidad de TFD se utilice también para tratar otro tipo de lesiones cutáneas.

¿Cuál es la dosis de luz de día necesaria para conseguir una activación eficaz de la protoporfirina ix?

La dosis de luz eficaz recibida en 2h de exposición directa a la luz natural a mediodía está muy influenciada por la situación geográfica, las condiciones meteorológicas y la época del año60. El umbral de dosis de radiación correspondiente al espectro de excitación de la Ppix a partir del cual la TFDLD sería eficaz para destruir las QA varía entre los estudios publicados (8, 6, 3,5J/cm2)53,57,58,60. Por el momento y hasta que la dosis eficaz se delimite con mayor precisión, se ha aceptado que 8/cm2 es un umbral adecuado para garantizar la eficacia del tratamiento.l60. Empleando modelos meteorológicos y mediante la instalación de dosímetros en diversos puntos geográficos se ha establecido la dosis de luz eficaz para excitar la Ppix en 2h de mediodía a mitad de cada mes en distintas latitudes53. Según estas determinaciones, en España se podrían alcanzar dosis de luz de día superiores a 8J/cm2 en cualquier mes y por tanto —en función de las condiciones meteorológicas— sería posible realizar el tratamiento en este intervalo de tiempo durante todo el año53 (tabla 3).

Tabla 3.

Dosis de luz eficaz recibida en 2h a mediodía, a día 15 de cada mes en las latitudes que corresponden a la franja geográfica española

Latitud	Dosis de luz eficaz en 2h de exposición a la luz de día en un día despejado (J/cm2)
	Meses
	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12
50N	13	21	31	40	46	48	47	43	35	25	16	11
40N	23	31	40	47	51	52	51	48	42	34	25	21
30N	33	39	47	52	54	54	54	52	48	42	34	31

España se encuentra entre las latitudes 36° (punta de Tarifa) y 43° 47′ (Estaca de Bares), latitud Norte. Los meses se representan de forma numérica (enero: 1-diciembre: 12).

Modificada de Wiegell et al.53.

¿Cómo debe realizarse la exposición a la luz de día?

El paciente debe exponerse a la luz de día en el exterior durante 2h a mediodía57. Grinblat et al. emplearon tiempos de exposición menores (60-90min), con resultados similares a los observados en los estudios multicéntricos principales57,58. Considerando que el espectro de excitación de la Ppix corresponde a la luz visible, que atraviesa el cristal, en el Hospital Molhom (Vejle, Dinamarca) se emplean recintos acristalados que atenúan la incomodidad de las inclemencias meteorológicas y protegen a los pacientes durante la exposición (fig. 2).

Figura 2.

«Green house» de cristal, empleada para la realización de TFD en el Hospital Molhom; Vejle, Dinamarca. Imagen cortesía del Dr. Peter Bjerring.

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¿Cuál es la época del año más adecuada para realizar la terapia fotodinámica con luz de día?

En España parece posible realizar el tratamiento durante todo el año en días despejados en la franja horaria de mediodía53. La temperatura puede ser un factor limitante para realizar el tratamiento, puesto que estudios in vitro y en piel de ratón han sugerido que temperaturas bajas disminuyen la producción de Ppix60–62. Además estas temperaturas dificultan la permanencia del paciente en el exterior durante la exposición. Distintos autores han recomendado un margen térmico de 10-35°C para la TFDLD60, pero cabrían variaciones en función de las características particulares del paciente y del lugar de exposición, y no existen hasta la fecha estudios que demuestren alteraciones en la eficacia del tratamiento más allá de estas temperaturas.

Wiegel et al. observaron una asociación lineal entre el índice ultravioleta (UVI) y la dosis de luz excitadora de Ppix en 2h de exposición a mediodía (11-13h), de forma que en días con un UVI superior a 3, los pacientes recibirán más de 8J/cm2 en ese horario60. Las condiciones meteorológicas influyen también en el tratamiento, puesto que la dosis de luz de día eficaz podría disminuir aproximadamente un 25% en días parcialmente soleados, un 50% en días nublados y un 75% en días lluviosos53,60. No se ha determinado el tiempo necesario de exposición en este tipo de días, y en este sentido aunque algunos autores recomiendan evitar la realización de TFDLD en días lluviosos57 y en días muy nublados, sería conveniente objetivar en mayor medida las condiciones meteológicas que deben darse para garantizar una dosis mínima eficaz63.

¿Por qué es necesario emplear un fotoprotector? ¿Qué fotoprotector es adecuado para realizar el tratamiento?

La recomendación de fotoprotección tiene como finalidad más importante evitar los efectos nocivos de la radiación ultravioleta durante el tiempo de exposición a la luz solar. En los estudios realizados se han utilizado fotoprotectores con diferentes factores de protección solar: 2053,57, 1559, 30 (Grinblat) y 50 (LePillouerProst) y se han obtenido tasas similares de resolución de las lesiones. Es fundamental que dicho fotoprotector no contenga filtros inorgánicos, que además de bloquear la radiación ultravioleta, pueden bloquear la luz visible necesaria para la activación de la Ppix. La lista de fotoprotectores válidos para la realización de la TFDLD facilitada por el fabricante del fotosensibilizante (Laboratorios Galderma S.A.) incluye actualmente los siguientes productos: Bariesun SPF30/50 crema (Laboratorios Uriage), Melascreen emulsión solar SFP50 (Laboratorios Ducray), Sun Spray transparente SPF30/50 (Laboratorios Eucerin); AKN Mat SPF30/UVA13, MAX crema SPF50+/UVA38, AKN Spray SPF30/UVA13 (Laboratorios Bioderma); Gel transparente SPF30 (Laboratorios Isdin).

¿Cuáles son las limitaciones de la terapia fotodinámica con luz de día?

La TFDLD resulta muy ventajosa para determinados pacientes y para dermatólogos que no dispongan del tiempo ni de la infraestructura para realizar TFD convencional. Sin embargo, presenta también ciertas limitaciones, como su difícil programación a causa de las variaciones meteorológicas y el clima de algunas zonas geográficas. En los países del Norte de Europa la radiación solar insuficiente y las temperaturas demasiado bajas limitan su realización durante el otoño-invierno. En países como el nuestro las condiciones son diferentes. Permanece sin aclarar si una irradiación muy intensa durante 2h podría suponer un riesgo añadido para el paciente. En este sentido, el reciente ensayo clínico llevado a cabo en Australia ha mostrado que es posible realizar TFDLD de forma eficaz y segura en países con elevada insolación. Otro de los inconvenientes es la falta de control riguroso en la parte ambulatoria del procedimiento, puesto que es el propio paciente quien controla la iluminación, sin que a día de hoy se sepa hasta qué punto esta variabilidad puede influir en la eficacia del tratamiento. Por otra parte, la TFDLD parece mostrar menos eficacia que la convencional en QA de grado iii, y por el momento no existen evidencias suficientes que apoyen su uso en otro tipo de lesiones cutáneas, aunque es previsible que en un futuro próximo se conozcan nuevos datos.

En el último año los servicios de dermatología de Gerencia de Gestión Integrada de Vigo (Complejo Hospitalario Universitario de Vigo [CHUVI] y del Hospital San Jorge de Huesca [HSJ]) han empleado la TFDLD en 35 (CHUVI) y 9 (HSJ) pacientes con QA múltiples grado i,ii y iii/campo de cancerización. Las lesiones se localizaban en la cara y/o el cuero cabelludo (CHUVI, HSJ) y las piernas (HSJ). Se realizó una sesión de TFDLD en la mayoría de los pacientes y 2 en algunos de ellos (HSJ). Los resultados observados (fig. 3) fueron similares a los conseguidos con la TFD convencional en QA grado i-ii e inferiores en QA grado iii. Los principales efectos secundarios tras el tratamiento fueron la inflamación del área tratada y la formación de costras, aunque fueron menos intensos de los que habitualmente produce la TFD convencional (fig. 4). La iluminación con luz de día resultó mucho menos dolorosa para los pacientes (dolor 0-3 frente a 6-10 en TFD convencional en los pacientes tratados en CHUVI, escala analógica 0-10). La mayoría de los pacientes que habían recibido con anterioridad sesiones de TFD convencional manifestaron su clara preferencia por la TFDLD. La incorporación de esta modalidad de TFD permitió agilizar el tratamiento de los pacientes y facilitar la realización del mismo a todos ellos, particularmente a los residentes fuera del núcleo urbano (CHUVI). Además, redujo considerablemente el tiempo invertido por el personal sanitario en la preparación y supervisión de la terapia (CHUVI).

Figura 3.

Tratamiento de QA múltiples con TFDLD. Las imágenes de la columna izquierda corresponden al aspecto de las lesiones antes del tratamiento; las imágenes de la columna derecha corresponden al resultado obtenido 3 meses tras una sesión de TFDLD (casos 1-3: Gerencia de Gestión Integrada de Vigo; Complejo Hospitalario Universitario de Vigo), 8 meses tras una sesión de TFDLD y 4 meses tras 2 sesiones de TFDLD (casos 4 y 5 respectivamente, Hospital San Jorge Huesca).

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Figura 4.

Aspecto basal (A) y eritema e inflamación (B) a las 3h del tratamiento de QA con TFDLD (imágenes superiores) y TFD convencional (imágenes inferiores). (Hospital San Jorge).

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La reciente introducción de la TFDLD ha constituido una importante novedad en la terapéutica dermatológica, puesto que al mismo tiempo que ha demostrado mantener el estándar de eficacia de la TFD convencional en QA, ha simplificado la técnica clásica y ha mejorado sustancialmente su tolerabilidad. La realización ambulatoria y su sencillez y comodidad en comparación con la técnica convencional han determinado que en muchos casos sea preferida por pacientes y especialistas, aunque su difícil programación en función de las condiciones meteorológicas en determinadas épocas del año y la pérdida de control del período de iluminación suponen importantes desventajas. Probablemente su utilización se extienda de forma progresiva al tratamiento de otras enfermedades cutáneas además de las QA, como ha ocurrido con la TFD convencional en los últimos años.

A pesar de la existencia de una propuesta de protocolo57 y un documento de consenso internacional53, existen diversos aspectos de la TFDLD que permanecen sujetos a cierta especulación y que deberán ser definidos a corto plazo para que la estandarización del tratamiento sea completa. La obligatoriedad de emplear un fotoprotector, la elección del factor de protección más adecuado, la cantidad y concentración idóneas del fotosensibilizante (con o sin oclusión), la dosis eficaz de luz de día exacta necesaria para la activación de la Ppix, el tiempo exacto de exposición a la luz natural en distintas franjas horarias y en condiciones meteorológicas concretas, el efecto real de la temperatura ambiente en la eficacia de la terapia y la posibilidad de emplear otros fotosensibilizantes además de MAL son algunos de ellos.

Según los datos disponibles hasta el momento España reúne unas condiciones climáticas idóneas para la realización de esta terapia durante todo el año. Con el fin de adaptar los protocolos de tratamiento internacionales existentes —basados en las particularidades de los países nórdicos— a las condiciones reales de nuestro país, un ensayo clínico que se está realizando en diferentes países europeos, entre ellos España, cuyos resultados estarán disponibles próximamente, contribuirá a establecer los parámetros óptimos para realizar TFDLD en nuestro medio.

La Dra. Lidia Pérez ha asistido a reuniones nacionales e internacionales sobre terapia fotodinámica invitada por Laboratorios Galderma S.A y ha participado como ponente en la i Reunión Gallega de Terapia Fotodinámica, organizada por Laboratorios Galderma S.A. La Dra. Yolanda Gilaberte ha percibido honorarios por su colaboración con Laboratorios Galderma S.A. como asesora y ponente en diversas conferencias.