Actas Dermosifiliogr., 1998;89:329-338

TERAPÉUTICA

Combinación de calcipotriol y fotoquimioterapia (PUVA) como tratamiento de la psoriasis en placas: estudio de 178 casos

IGNACIO MORA MORILLAS

ALFREDO ROBLEDO AGUILAR

Unidad de Fotobiología. Servicio de Dermatología. Hospital Clínico San Carlos. Facultad de Medicina. Universidad Complutense. Madrid.

Correspondencia:

I. MORA MORILLAS. Servicio de Dermatología. Hospital Clínico San Carlos. 28040. Madrid.

Aceptado el 10 de marzo de 1998.

Resumen.--Objetivo: Valorar la eficacia de la asociación de calcipotriol más PUVA en el tratamiento de la psoriasis.

Material y métodos: Estudio abierto, multicéntrico, realizado sobre 178 pacientes con psoriasis, durante seis semanas. Para determinar la eficacia del tratamiento, se consideró como variable principal el índice PASI.

Resultados: Se observó una buena respuesta en el 79,21% de los casos, con una media de descenso del índice PASI de 13,07 unidades al final del tratamiento. La dosis media de PUVA empleada fue de 87,71 J/cm. Se presentaron efectos adversos en el 18,53% de los pacientes tratados.

Conclusiones: El tratamiento de seis semanas con calcipotriol más PUVA redujó la sintomatología de la psoriasis vulgar.

La dosis total de radiación UVA empleada fue significativamente menor que las utilizadas habitualmente en fotoquimioterapia.

Palabras clave: Psoriasis. Calcipotriol, PUVA-terapia, Índice PASI.

INTRODUCCIÓN

Aunque ya en la década de los treinta, coincidiendo con el aislamiento de la vitamina D, se planteó que la mejoría de la psoriasis con la exposición solar podría deberse a un aumento en la producción de esta vitamina, fue a mediados de los ochenta cuando volvió a reconsiderarse el papel que la vitamina D podría jugar en el tratamiento de la psoriasis. Esto fue a raiz de la comunicación por Morimoto y cols. (1) del caso de un paciente japonés tratado con

1-alfa-OH-D3 por una osteoporosis, que mostró una importante mejoría de la psoriasis que padecía previamente y que había sido refractario a los tratamientos anteriormente utilizados.

Este dato fue confirmado por estudios posteriores usando 1-alfa-OH-D3 por vía oral y 1,25(OH)2D3 oral y tópica (2-4). Posteriormente se demostró que la forma activa de la vitamina D3 [1,25(OH)D3], inhibía la proliferación de los queratinocitos y suprimía la activación de los linfocitos (2, 5-11).

Todo ello propició la búsqueda de derivados bioactivos de la vitamina D que redujeran o eliminaran los efectos sobre la calcemia y mantuvieran el efecto sobre la regulación celular.

Uno de estos derivados, el calcipotriol, sintetizado en 1985 (12), demostró ser un potente inductor de la diferenciación celular inhibiendo la proliferación celular y la síntesis de DNA in vitro, con una actividad comparable a la 1,25(OH)D3 (13), presentaba además un efecto entre cien y doscientas veces menor sobre el metabolismo del calcio (13). Se utilizó para el tratamiento de la psoriasis en ensayos clínicos a partir de 1987, siendo registrado oficialmente como tratamiento de la psoriasis en 1991.

MATERIAL Y MÉTODO

Se presenta un estudio abierto, multicéntrico, no controlado, de seguimiento del tratamiento con calcipotriol más PUVA, en pacientes con psoriasis, realizado por 21 investigadores, según un protocolo en el cual cada investigador incluiría diez pacientes, con arreglo a los siguientes criterios:

Criterios de inclusión: a) Edad superior a dieciocho años; b) psoriasis vulgar que afecte entre el 10 y el 30% de la superficie corporal, para el cual esté indicada la terapia PUVA; y c) psoriasis Area and Severity Index (PASI) entre 1 y 30% (ver tabla I)

Criterios de exclusión: a) Mujeres gestantes y/o lactantes; b) Psoriasis pustulosa, eritrodermia psoriásica, o psoriasis asociada a infecciones bacterianas, micóticas o víricas; c) Alteraciones en los parámetros de laboratorio; d) Antecedentes de hipersensibilidad a la vitamina D o sus análogos; e) Puvaterapia en el período de ocho semanas previo a la inclusión; y f) Tratamiento previo con corticoides en la semana anterior al inicio del protocolo.

Descripción del tratamiento

El ensayo tendría una duración de seis semanas. Se instruyó a los pacientes para que se aplicaran una fina capa de la medicación en todas las zonas afectadas. La medicación se aplicaba dos veces al día: por la mañana, excepto la mañana del día de la terapia PUVA y por la noche, con un intervalo de aproximadamente doce horas. No se utilizó oclusión.

El hecho de no aplicar la pomada previamente a la radiación UVA se debe a que se ha demostrado que este tipo de luz disminuye la concentración de calcipotriol, y que una capa gruesa del producto reduce la transmisión tanto de UVA como de UVB (14, 15).

Pauta de visitas

En la primera visita o basal se realizaría el diagnostico, una evaluación clínica y analítica, con especial atención a la homeostasis del calcio y se le instruiría al enfermo sobre cómo realizar el tratamiento.

Se realizarían tres visitas más a las dos, cuatro y seis semanas del inicio, en las que se realizaría una evaluación clínica, se valoraría la tolerabilidad, la cumplimentación de la medicación y se anotaría la dosis total de radiación UVA. En la última se realizaría además una analítica control, se anotaría la cantidad de producto utilizado y se realizaría una evaluación global del tratamiento por el investigador y por el paciente.

Para determinar la eficacia del tratamiento, se valoraron los cambios en la extensión e intensidad de las lesiones y el índice PASI según la tabla I. Se anotó el cumplimiento o abandono de la medicación y sus motivos.

Para determinar la seguridad y tolerabilidad del tratamiento se anotó cualquier reacción adversa durante las seis semanas del estudio, su intensidad, la imputabilidad de dicha reacción al tratamiento, la acción tomada en función de la reacción y el resultado, según los parámetros que se expresan en la tabla II.

Se seleccionaron doscientos diez pacientes afectos de psoriasis vulgar, de los cuales se incluyeron en el estudio ciento setenta y ocho, de los que el 57,9% eran hombres y el 39,9% mujeres. La media de edad era de 44 (± 14,9) años, siendo su media de peso y altura de 71 (± 13,7 kg. y 167 (± 14) cm respectivamente. La media de duración de la enfermedad era de 13 (± 10) años.

La introducción de los datos se ha llevado a cabo mediante el programa Dbase III +. El análisis se ha realizado mediante el paquete estadístico SAS. El ensayo se ha realizado de una manera descriptiva, ya que es un ensayo abierto con el seguimiento de un solo grupo de tratamiento. El nivel de rechazo de la hipótesis nula se sitúa en un x = 0,05 bilateral para todas las pruebas estadísticas empleadas.

La variable principal, índice PASI, se analizó mediante un modelo ANOVA de medidas repetidas con cuatro categorías. Al resultar significativa la prueba de esfericidad, se escogió el resultado de la prueba multivariante, ya que no está sujeta a esta condición. La evolución de cada síntoma y signo de la psoriasis se estudió mediante la prueba no paramétrica Sing Rank Test (Wilcoxon).

Con todos estos datos se obtuvieron unas tablas para cada síntoma y signo de la enfermedad (extensión, eritema, engrosamiento y descamación), y para cada localización (miembros superiores inferiores y tronco), que expresan la evolución de estos parámetros a lo largo del estudio (tablas III a VI).

De los 178 enfermos que iniciaron el estudio 13, (7,30%) no lo completaron: cuatro por abandono del tratamiento; tres no fueron evaluados por insuficiencia de semanas; uno pasó a tratamiento sistémico por mala respuesta; uno por cefalea; uno por viaje familiar; y en tres no se especificó el motivo. Terminaron por tanto el tratamiento 165 pacientes, lo que significa un 92,70%.

RESULTADOS

Analítica

Basalmente 17 enfermos tenían la analítica alterada, en base a cifras anormales de colesterol, triglicéridos, glucemia basal, ácido úrico y dos de ellos cifras elevadas de GGT. En ningún momento, tanto a nivel basal como al final del tratamiento se observaron alteraciones de la homeostasis del calcio.

Eficacia

Extensión, eritema, engrosamiento y descamación

En todas las evaluaciones de intensidad encontramos diferencias estadísticamente significativas (p < 0,0001) en todas las comparaciones. Estas diferencias se generan para todos los síntomas y signos debido al paso, a partir de la segunda semana de tratamiento, a categorías menores (mejoría). Esto se produjo tanto en la extremidades superiores e inferiores como en el tronco (tablas III a VI).

Índice PASI

Encontramos diferencias estadísticamente significativas en el índice PASI (p < 0,0001). Estas diferencias eran debidas a una disminución de dicho índice, que alcanzó diferencias significativas a partir de la segunda semana de tratamiento, llegando a su máxima disminución a la sexta. La media de descenso de dicho índice fue 5,7 (±5,2) en la segunda semana, 9,97 (±7.5 en la cuarta y de 13,07 (±9,0) en la sexta (tabla VII y Fig. 1).

FIG. 1.--Evolución del índice PASI a lo largo del estudio.

Cumplimentación terapéutica de PUVA

La media de sesiones empleada durante todo el ensayo fue de 13,8 (±6,3), siendo la media de dosis de 87,71 (±38,38 J/cm2, con un mínimo de 15 y un máximo de 164 J/cm2 (tabla VIII).

Efectos secundarios: tolerabilidad e imputabilidad

Durante el ensayo, 33 pacientes (18,53%) presentaron acontecimientos adversos, que se encuentran listados en la tabla IX, teniendo en cuenta que algún sujeto ha tenido más de un acontecimiento, siendo 145 (81,46%) los que no presentaron ningún efecto secundario.

De todos estos efectos adversos, cinco fueron imputados definitivamente al tratamiento, dieciséis probablemente eran atribuibles al mismo, mientras que ocho no lo eran, y en cuatro no se especificaba su imputabilidad. Estos acontecimientos supusieron la interrupción del tratamiento en ocho casos, dosis reducida en trece y no se tomó ninguna acción en doce (tabla X).

Valoración global

Para realizar la valoración del tratamiento se utilizaron cinco parámetros: malo, regular, bueno, muy bueno y excelente. Los resultados fueron del 2,25%, 13,48%, 33,15%, 33,71% y 12,36% respectivamente (Fig. 2). Debido a que la calificación «muy bueno» y «excelente», podría tener una valoración muy subjetiva por parte del investigador, se decidió resumir la valoración en solo tres parámetros: bueno, regular y malo, con lo que se obtiene una valoración de buen resultado en 141 enfermos (79,21%), regular en 24 (13,48%) y malo en 4 (2,25%) (Fig. 3).

FIG. 2.--Valoración global de resultados según cinco parámetros (malo, regular, bueno, muy bueno y excelente)

FIG. 3.--Valoración global de resultados agrupados en tres parámetros (malo, regular y bueno) comparándola con la figura 2

Conclusiones

El tratamiento de seis semanas con calcipotriol mas PUVA redujo la sintomatología de la psoriasis vulgar, tanto en los signos y síntomas individualmente como en el índice PASI.

Esta mejoría se inició en la segunda semana de tratamiento y aumentó con el paso del tiempo hasta la sexta semana.

Treinta y tres pacientes (18,53%) de los 178 incluidos en el ensayo han presentado algún acontecimiento adverso.

La dosis media de PUVA empleada (total de las seis semanas) fue de 87,71 J/cm2, con 13,8 sesiones de media, habiendo utilizado los pacientes entre dos y cinco tubos de calcipotriol.

DISCUSIÓN

El calcipotriol es un derivado de la vitamina D3, que ha demostrado ser útil como monoterapia en el tratamiento de la psoriasis (16-31) y contrastado su eficacia en estudios comparativos frente a otros fármacos utilizados en este proceso; como corticoides tópicos (26, 27, 29, 30, 32-35) y breas (21, 28, 31), en todas las localizaciones incluidas el cuero cabelludo (35, 36) y uñas (37).

Su mecanismo de acción sobre la proliferación celular y diferenciación son similares a los de la 1,25(OH)2D3, inhibiendo la proliferación y promoviendo la diferenciación de los queratinocitos (13, 38-46) y sobre el sistema inmune inhibiendo la proliferación de los linfocitos T, e interfiriendo con las citocinas (6-8, 10, 11, 38, 43, 46, 48-52), mecanismos que están involucrados en la patogenia de la psoriasis (19, 43, 44, 46, 47, 53-55).

Su mecanismo de acción uniéndose a los receptores de la vitamina D, parece ser debido a efectos sobre el receptor del factor de crecimiento epidérmico (7, 8), sin despreciar el efecto que el rápido incremento intracelular de calcio producido puede efectuar sobre la diferenciación (9).

Sus ventajas son que sus efectos secundarios son exclusivamente cutáneos, en forma de quemazón, que puede acompañarse de fenómenos inflamatorios locales (17, 19, 21, 22, 24, 26-28, 30-32), habiéndose descrito una reacción eczematosa que parece ser el extremo del espectro irritante (61). En un estudio histológico reciente (62) se ha demostrado que el efecto es irritativo, aunque se han descrito eczemas de contacto alérgicos (20, 63-65), y por otro lado su menor actividad sobre el metabolismo del calcio, entre cien y doscientas veces menor que la vitamina D3 (13, 56-60), sin describirse a las dosis recomendadas de menos de 100 gramos por semana efectos sobre el metabolismo de esta sustancia en los estudios realizados (17, 19, 22, 23, 27, 31, 58-60, 66, 67, 69).

En cuanto a su uso en combinación con otros tratamientos para la psoriasis, quizás la asociación más frecuente es la fototerapia con luz ultravioleta tanto UVB como UVA, la mayoría en estudios randomizados derecha-izquierda (69-75) con series pequeñas de pacientes y otros a doble ciego (76, 77).

Los datos obtenidos en nuestro estudio, que es el más amplio de los realizados asociando calcipotriol y PUVA, confirman los estudios previos, con una mejoría importante y una disminución del PASI del 79,79%, lo que conduce a una valoración global de buen resultado en el 79,21% de los casos. La dosis de radiación empleada de 87,71 J/cm2 de media, significa una reducción importante sobre las dosis establecidas en fotoquimioterapia de la psoriais, cuya media es de 100 J/cm2 (78-83).

Abstract.--Objective: To evaluate the efficacy of calcipotriol plus PUVA therapy in psoriasis treatment.

Materials and methods: An open, multicenter study of 178 psoriasis patients treated during 6-week period. The PASI index was the main variable considered, in order to asses the efficacy of the treatment.

Results: A good response was observed in 79.21% of the cases, the PASI index decreased 13.07 units, as a mean, at the end of the treatmnet. The main PUVA dose employed was 87.71 J/cm. Adverse events occurred in 18.53% of the treated patients.

Conclusions: A 6-week calcipotriol and PUVA therapy treatment improved the sings and symptoms of psoriasis. The total UVA dose radiation administered was lower than the standard doses usually employed in photochemotherapy.

Mora Morillas I, Robledo Aguilar A. Calcipotriol plus photochemotherapy (PUVA). Combined treatment for psoriasis en plaques. A study of 178 cases. Actas Dermosifiliograf 1998;89:329-338.

Key words: Psoriasis. Calcipotriol. PUVA therapy. PASI index.

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