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Vol. 105. Núm. 2.
Páginas 159-171 (Marzo 2014)
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Vol. 105. Núm. 2.
Páginas 159-171 (Marzo 2014)
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DOI: 10.1016/j.ad.2013.10.001
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Características clínicas de los pacientes con melanoma cutáneo en función de las variaciones en el gen del receptor 1 de la melanocortina (MC1R)
Clinical Characteristics of Patients With Cutaneous Melanoma According to Variants in the Melanocortin 1 Receptor Gene
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M.M. Peña-Vilabeldaa, Z. García-Casadob, C. Requenaa, V. Travesc, J.A. López-Guerrerob, C. Guilléna, R. Kumard, E. Nagorea,e,??
Autor para correspondencia
eduardo_nagore@ono.com

Autor para correspondencia.
a Servicio de Dermatología, Instituto Valenciano de Oncología, Valencia, España
b Unidad de Biología Molecular; Instituto Valenciano de Oncología, Valencia, España
c Servicio de Anatomía Patológica, Instituto Valenciano de Oncología, Valencia, España
d Division of Molecular Genetic Epidemiology, German Cancer Research Center, Heidelberg, Alemania
e Universidad Católica de Valencia, Valencia, España
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Estadísticas
Tablas (11)
Tabla 1. Clasificación de los polimorfismos en MC1R y distribución de sus frecuencias en la población estudiada
Tabla 2. Características epidemiológicas
Tabla 3. Antecedentes personales o familiares de otros cánceres cutáneos o no cutáneos
Tabla 4. Características fenotípicas
Tabla 5. Características histológicas
Tabla 6. Test de correlación de Spearman
Tabla 7. Regresión logística binaria aplicada a las características epidemiológicas (variable dependiente: puntuación≥3)
Tabla 8. Regresión logística binaria aplicada a los antecedentes personales o familiares de otros cánceres cutáneos o no cutáneos (variable dependiente: puntuación≥3)
Tabla 9. Regresión logística binaria aplicada a las características fenotípicas (variable dependiente: puntuación ≥3)
Tabla 10. Regresión logística binaria aplicada a las características histológicas (variable dependiente: puntuación≥3)
Tabla 11. Prueba de la U de Mann-Whitney aplicada a la relación de la puntuación de MC1R y el desarrollo de melanomas múltiples
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Resumen
Introducción

Los pacientes con melanoma cutáneo portadores de polimorfismos en MC1R presentan unas características clínicas distintivas. El objetivo de este estudio ha sido caracterizar desde el punto de vista clínico las diferencias en el grado de afectación funcional del receptor debidas al número y tipo (R y r) de los polimorfismos del gen MC1R de los pacientes.

Material y métodos

Se seleccionaron 1.044 pacientes con melanoma diagnosticados en nuestro centro de forma consecutiva desde enero del año 2000 a partir de la base de datos de melanoma. Se clasificaron en 3 grupos según una puntuación asociada a los polimorfismos no sinónimos del gen MC1R y se compararon las frecuencias observadas de cada una de las variables epidemiológicas, fenotípicas, histológicas y los antecedentes personales y familiares de cáncer.

Resultados

Se observó que el desarrollo de melanoma antes de los 50 años (OR=1,47), la localización en la cabeza y el cuello (OR=3,04), poseer antecedentes de carcinoma basocelular y de carcinoma epidermoide cutáneo (OR=1,70) y la presencia de nevus atípicos (OR=1,74) y nevus asociados al melanoma (OR=1,87) es predominantemente característico de pacientes con puntuación igual o mayor que 3.

Conclusiones

El sistema de puntuación aplicado a los polimorfismos en MC1R nos ha permitido detectar relaciones en las que algunas características clínicas del paciente y de la presentación del melanoma presentan un efecto proporcional al grado de afectación funcional de la vía de la melanogénesis.

Palabras clave:
Melanoma
Epidemiología
Predisposición genética
MC1R
Abstract
Introduction

Patients with cutaneous melanoma who are carriers of polymorphisms in the melanocortin 1 receptor gene (MC1R) have distinctive clinical characteristics. The objective of this study was to determine the clinical characteristics associated with differing degrees of functional impairment of the melanocortin 1 receptor, as determined by the number and type (R and r) of MC1R polymorphisms.

Material and methods

In total, 1044 consecutive patients with melanoma diagnosed in our hospital after January 2000 were selected from the melanoma database. These patients were divided into 3 groups according to a score based on nonsynonymous MC1R polymorphisms. The frequencies of epidemiologic, phenotypic, and histologic variables and personal and family history of cancer were compared.

Results

Patients with a score of 3 or more were more likely to develop melanoma before the age of 50 years (odds ratio [OR]=1.47), have a tumor on the head or neck (OR=3.04), have a history of basal cell carcinoma or cutaneous squamous cell carcinoma (OR=1.70), have atypical nevi (OR=1.74), and have nevi associated with the melanoma (OR=1.87).

Conclusions

The use of a scoring system for MC1R polymorphisms allowed us to identify associations between the degree of functional impairment of the melanogenesis pathway and the clinical characteristics of the patients and melanoma presentation.

Keywords:
Melanoma
Epidemiology
Genetic predisposition
MC1R
Texto completo
Introducción

El melanoma cutáneo (CM) es un tumor maligno de los melanocitos, con una etiología heterogénea y compleja, que causa la mayoría de las muertes relacionadas con el cáncer de piel1. El factor de riesgo medioambiental más importante para el cáncer cutáneo, tanto melanocítico como no melanocítico, es la exposición a la radiación ultravioleta (RUV). La pigmentación cutánea, que ejerce una función protectora frente al daño producido por la exposición solar y frente a la fotocarcinogénesis, depende de las características de la melanina producida en los melanocitos. La producción de la melanina está asociada a una genética compleja con más de 120 genes implicados en su regulación, entre los que destaca el gen del receptor 1 de la melanocortina (MC1R; MIM N.o 155555; GenBank genomic reference sequence NC_000016.8) cuyas variantes están estrechamente ligadas al riesgo de desarrollar la enfermedad2,3.

El gen MC1R está localizado en una terminación telomérica del cromosoma 16q24.3 y codifica para el receptor 1 de la melanocortina (MC1R) acoplado a la proteína G (GPCR), que está formado por 7 dominios transmembrana. En respuesta a la RUV se secretan la hormona estimulante de los melanocitos α (α-MSH) y la hormona adrenocorticotropa (ACTH), péptidos derivados de la proopiomelanocortina (POMC), que estimulan la expresión del receptor por los melanocitos de la piel, lo que activa la adenilato ciclasa. El aumento de los niveles de AMP cíclico (AMPc) activan la proteína cinasa A y aumenta la transcripción de microphthalmia transcription factor (MITF), que incrementa la transcripción de diversos genes, incluidos TYR y TYRP1, que participan en la regulación de la síntesis de eumelanina y feomelanina, determinante de la pigmentación de la piel, el fototipo y el riesgo de padecer cáncer de piel2,4. En el gen MC1R humano, altamente polimórfico, se han identificado más de 100 variaciones, en gran parte no sinónimas5. En combinación con una elevada exposición solar, las variantes MC1R asociadas a características pigmentarias del fenotipo RHC (del inglés red hair color, es decir, pelo pelirrojo y que también asocia pigmentación cutánea clara, elevada tendencia a quemarse tras la exposición solar, baja capacidad de bronceado y presencia de numerosos nevus melanocíticos o displásicos) y, en menor medida, las variantes no asociadas al fenotipo RHC, que se caracterizan por una proporción de eumelanina/feomelanina baja, se consideran factores genéticos de riesgo para el desarrollo de melanoma, un hecho que también ha sido demostrado en nuestro medio2,4,6,7.

Funcionalmente el MC1R en los queratinocitos participa en la reducción del estrés oxidativo inducido por RUV; en los melanocitos α-MSH se une al receptor modulando las respuestas inflamatorias cutáneas y algunos estudios sugieren que mediante la inhibición de la expresión de syndecan-2, un proteoglucano heparán sulfato de la superficie celular, el receptor regula la migración celular en el desarrollo de melanoma8,9. Sin embargo, las consecuencias de las mutaciones en la función fisiológica de MC1R no han sido completamente identificadas. Algunos análisis revelan una estimulación ineficiente de la ruta del AMPc. Los distintos polimorfismos provocan un impacto diferente en la señalización a través de MITF y la baja actividad TYR que resulta en una síntesis de feomelanina, responsable del fenotipo RHC7. MITF es considerado un potencial marcador biológico para el melanoma y, tras el tratamiento, permite determinar la posibilidad de recaída y la supervivencia en general10–12. Recientemente se ha postulado que las células implicadas en el melanoma portadoras de variaciones en MC1R podrían tener una menor resistencia a la apoptosis y a la proliferación sostenida. Una peor reparación del ADN en los pacientes puede implicar un mejor pronóstico y, por lo tanto, una mayor supervivencia13.

Hasta la fecha, las características pigmentarias de la piel, el pelo y los ojos sirven como marcador fenotípico de la capacidad fotoprotectora de la melanina frente a la RUV, y para la determinación del riesgo individual de padecer cáncer de piel. No obstante, los avances en sustituir la información subjetiva del fenotipo pigmentario por información genotípica de la síntesis de melanina permiten una evaluación más directa y precisa de dicho riesgo4.

El objetivo de este estudio es identificar las características epidemiológicas, fenotípicas e histológicas que tienen los pacientes con melanoma clasificados según el número de polimorfismos en MC1R, empleando un método ya aplicado en otras publicaciones de cálculo de puntuación genética14. Este abordaje permite discriminar con una mayor fiabilidad entre grupos de pacientes según el grado de afectación funcional del receptor relacionado con el número y tipo (R y r) de los polimorfismos presentes en el gen MC1R.

Pacientes y métodos

Se diseñó un estudio observacional retrospectivo a partir de los datos incluidos en la base de datos de melanoma cutáneo del Servicio de Dermatología del Instituto Valenciano de Oncología.

Los datos y muestras se introdujeron de forma sucesiva en la base de datos para los pacientes que visitaron el centro entre el 1 de enero de 2000 y el 22 de mayo de 2012. Los datos se introdujeron tanto para pacientes recientemente diagnosticados de melanoma, casos incidentes, como para los pacientes que acudían para las visitas de seguimiento. Esta base de datos incluye los datos clínicos, epidemiológicos e histopatológicos de los pacientes con melanoma que se recogen de forma prospectiva durante la primera visita en la consulta de dermatología, realizada por dermatólogos expertos en el seguimiento de pacientes con melanoma15.

Para el estudio se seleccionaron únicamente aquellos pacientes diagnosticados de melanoma cutáneo a partir del 1 de enero de 2000, dado que es el momento en que se inició la base de datos, y por ello solo se seleccionaron pacientes incidentes, en los que los datos se han introducido desde entonces de manera prospectiva. Se excluyeron aquellos pacientes con melanoma mucoso o melanoma metastásico de tumor primario desconocido, y aquellos pacientes en los que no se ha analizado la presencia o ausencia de polimorfismos en MC1R.

Se definió como variable independiente el genotipo MC1R. Puesto que las variantes de MC1R son numerosas, el enfoque analítico se abordó cuidadosamente mediante el sistema de clasificación previamente publicado y ampliamente adoptado que emplea la nomenclatura «r» y «R» descrita por primera vez por Duffy14. Los alelos «R» hacen referencia a variantes alélicas de MC1R fuertemente asociadas con el fenotipo RHC y los alelos «r» a variantes alélicas de MC1R débilmente asociadas con el fenotipo RHC. La tabla 1 muestra la clasificación «R» y «r» de los polimorfismos MC1R que se detectaron en los pacientes de la base de datos en función de la información previamente publicada13,16. El análisis de las mutaciones en MC1R incluyó aquellas variaciones no sinónimas (causan cambios aminoacídicos) que se han visto previamente asociadas con el melanoma, mientras que las variaciones sinónimas (se encuentran en las regiones codificantes, pero no causan cambios aminoacídicos) se consideraron alelos MC1R con la secuencia consenso.

Tabla 1.

Clasificación de los polimorfismos en MC1R y distribución de sus frecuencias en la población estudiada

  Genotipo no mutadoGenotipo mutadoFrecuencia alélica
      HeterocigotoHomocigoto   
 
r
V60L  700  67,0  311  29,8  33  3,2  377  18,056 
V92M  929  89,0  114  10,9  0,1  116  5,556 
R163Q  1.006  96,4  38  3,6      38  1,820 
V38M  1.044  100,0             
A64T  1.043  99,9  0,1      0,048 
V122M  1.042  99,8  0,2      0,096 
V265I  1.043  99,9  0,1      0,048 
D184N  1.044  100,0             
R
D84E  1.031  98,8  13  1,2      13  0,623 
R142H  1.008  96,6  35  3,4  0,1  37  1,772 
R151C_R  937  89,8  103  9,9  0,4  111  5,316 
I155T  1.008  96,6  33  3,2  0,3  39  1,868 
V156L  1.043  99,9  0,1      0,048 
R160W  975  93,4  66  6,3  0,3  72  3,448 
D294H  958  91,8  80  7,7  0,6  92  4,406 
A149T  1.042  99,8  0,2      0,096 
M128T  1.042  99,8  0,2      0,096 
c1969DelC  1.043  99,9  0,1      0,048 
c517delGTC  1.043  99,9  0,1      0,048 
F179insnt537_538insHet  1.044  100,0             
F196L  1.043  99,9  0,1      0,048 
G89R  1.043  99,9  0,1      0,048 
K278E  1.043  99,9  0,1      0,048 
R142S  1.043  99,9  0,1      0,048 
S145F  1.043  99,9  0,1      0,048 
S83L  1.042  99,8  0,2      0,096 
S83P  1.039  99,5  0,5      0,239 
T272M  1.043  99,9  0,1      0,048 
V156A  1.043  99,9  0,1      0,048 
V193L  1.043  99,9  0,1      0,048 
V59M  1.043  99,9  0,1      0,048 

Siguiendo el procedimiento descrito por John Davies la clasificación se traduce en una puntuación numérica con un rango de 0 a 4 mediante la suma de los 2 alelos, dando un valor de 1 a los polimorfismos «r» y de 2 a los polimorfismos «R». La puntuación de aquellos pacientes con 2 copias de la secuencia consenso será 0, mientras que la de los pacientes con 2 polimorfismos «R» será 413. En el presente trabajo en aquellos pacientes portadores de más de 2 polimorfismos en MC1R y con puntuaciones superiores a 4, la puntuación se consideró 4. Así, los pacientes se distribuyeron en 3 grupos en función de la puntuación obtenida a partir del genotipo MC1R: «puntuación 0»’ (-/-, r/-), «puntuación 1-2» (r/r, R/-) y «puntuación 3-4» (R/r, R/R y los casos con más de 2 polimorfismos).

Para el análisis comparativo de las características de cada paciente según la puntuación del análisis del genotipo MC1R se consideraron las siguientes variables:

Epidemiológicas: sexo, edad al diagnóstico (<40 años, 40-60 años, >60 años), fotolocalización (área no expuesta, área expuesta de forma intermitente solo en verano, área expuesta crónica durante todo el año) y localización del tumor primario (cabeza/cuello, extremidad superior, tronco, extremidad inferior, mano/pie), número de quemaduras graves a lo largo de toda la vida (definidas como aquellas que producen ampollas o dolor cutáneo de al menos 48h y categorizadas en 0, 1-5, 6-10 y >10), antecedentes de quemaduras en la localización del melanoma (no, leves, intensas).

Antecedentes personales y familiares de cáncer: presencia de queratosis actínicas, historia personal de cáncer cutáneo de estirpe epitelial (carcinoma basocelular o epidermoide) y de otras neoplasias no cutáneas, antecedentes familiares en primer grado de melanoma.

Fenotipo: fototipo cutáneo según la clasificación establecida por Fitzpatrick (I, II, III, IV, V), color del pelo (negro, castaño oscuro, castaño claro, rubio, pelirrojo), color de los ojos (negro, marrón, azul, verde), número de nevus (<20, 20-50, 51-100 y >100), presencia de algún nevus clínicamente atípico17, presencia de lentigos solares (no, escasos, abundantes) y presencia de efélides en la infancia.

Datos histológicos: tipo histológico (lentigo maligno melanoma, melanoma de extensión superficial, melanoma nodular, melanoma lentiginoso acral, u otros/sin especificar), el espesor tumoral de Breslow (<1mm, 1,01-2,00mm, 2,01-4,00mm, >4mm), evidencia histológica de ulceración, presencia de restos de nevus melanocítico preexistente en la pieza tumoral, presencia de elastosis solar, detección de metástasis en el ganglio centinela y presencia de satelitosis microscópica.

La secuenciación genómica del ADN del MC1R se obtuvo mediante reacción en cadena de la polimerasa, a partir de 2 pares de cebadores para la región codificante del MC1R (16q24.3), tomados de linfocitos de muestras de sangre periférica obtenidas del paciente durante la primera visita tras el diagnóstico. El análisis secuencial fue realizado mediante el sistema ABI Prism (Applied Biosystems, Foster city, CA) utilizando el kit Big Dye Terminator Cycle y el secuenciador automatizado ABI 3700, según las instrucciones del fabricante.

Las diferencias de las distribuciones de cada variable en cada una de las categorías fueron evaluadas mediante la prueba de Chi cuadrado de Pearson, que determina si existe asociación entre variables cualitativas. El nivel de significación estadística se estableció en p<0,05 y se aplicó la corrección de Bonferroni como método de ajuste para comparaciones múltiples.

En las variables cualitativas ordinales —edad, fototipo, número de nevus y efélides— se analizó el grado de correlación mediante la prueba de Spearman. Con el fin de evaluar las asociaciones entre los genotipos, las características de los pacientes y el riesgo de melanoma se llevó a cabo una regresión de extremos, un análisis en el que se estudió el grupo de pacientes con ausencia total de polimorfismos MC1R «puntuación 0» frente al grupo de pacientes con 3 o más polimorfismos MC1R «puntuación 3-4». Mediante regresión logística binaria se obtuvieron las odds ratio (OR) relacionadas con el genotipo, sus correspondientes intervalos de confianza (IC) del 95% y los valores de p asociados de aquellas variables que resultaron significativas antes de la prueba de Bonferroni y de aquellas que, aunque no fueron significativas en la prueba de Chi cuadrado, permitieron intuir cierta conexión con el genotipo. Finalmente, la prueba de la U de Mann-Whitney se empleó para estudiar la relación entre la puntuación genética del gen MC1R y el número de melanomas desarrollados por paciente. El estudio estadístico se realizó con el paquete estadístico incluido en el programa SPSS, versión 15.0. (SPSS Inc. Chicago, IL, EE. UU.).

Resultados

De los 1.337 pacientes de la base de datos incluidos durante el periodo de selección se excluyeron 293 (21,9%) pacientes cuyos polimorfismos MC1R no habían sido analizados. La muestra final sobre la que se realizó el estudio estuvo constituida por un grupo de 1.044 pacientes con melanoma cutáneo (78,1% del total de pacientes elegibles). El grupo de pacientes incluía 543 mujeres (52,1%) y 501 hombres (47,9%), con una edad mediana al diagnóstico de 55 años (intervalo intercuartílico de 42-67 años). La localización predominante fue el tronco (406 pacientes, 38,8%), seguida de las extremidades inferiores (192 pacientes, 18,4%), la cabeza y el cuello (177 pacientes, 16,9%), las extremidades superiores (149 pacientes, 14,3%) y las regiones acrales (90 pacientes, 8,6%). De los 1.044 pacientes incluidos en el estudio se excluyeron 29 (2,77%) pacientes con melanomas con localizaciones distintas a las citadas anteriormente. El melanoma se había desarrollado sobre un área de piel expuesta al sol durante todo el año en 209 casos (20%), se encontraba en un área expuesta de forma intermitente solo en verano en 698 casos (66,8%), y estaba en un área no expuesta a la radiación solar en 111 casos (10,6%). La mayoría de los pacientes tenían una puntuación 1-2 (520 pacientes; 49,8%), seguido por la puntuación 0, que hace referencia a la ausencia de polimorfismos MC1R (362 pacientes; 34,7%) y por los 162 pacientes (15,5%) que constituyen el grupo con puntuación 3-4.

Los resultados del análisis de Chi cuadrado y la corrección de Bonferroni, que hacen referencia a las diferencias encontradas entre los 3 grupos definidos por la puntuación, se encuentran detallados en las tablas 2–5.

Tabla 2.

Características epidemiológicas

  Puntuaciónpc 
  Puntuación 0 (n=362)Puntuación 1-2 (n=520)Puntuación 3-4 (n=162)   
     
Sexo
Hombre  168  46,4  257  49,4  76  46,9  NS  NS 
Mujer  194  53,6  263  50,6  86  53,1     
Edad
<40 años  67  18,5  119  22,9  43  26,5  NS  NS 
40-60 años  145  40,1  203  39,0  69  42,6     
>60 años  150  41,4  198  38,1  50  30,9     
Fotolocalización
Área no expuesta  52  14,4  46  8,8  13  8,0  NS  NS 
Área expuesta de forma intermitente solo en verano  233  64,4  357  68,7  108  66,7     
Área expuesta crónica durante todo el año  67  18,5  106  20,4  36  22,2     
Valores perdidos  10  2,8  11  2,1  3,1     
Localización
Cabeza y cuello  55  15,2  87  16,7  35  21,6  0,030  NS 
Extremidad superior  47  13,0  79  15,2  23  14,2     
Tronco  127  35,1  222  42,7  57  35,2     
Extremidad inferior  78  21,5  82  15,8  32  19,8     
Manos y pies  43  11,9  38  7,3  5,6     
Valores perdidos  12  3,3  12  2,3  3,7     
Quemaduras solares graves
No  161  44,5  245  47,1  52  32,1  0,003  NS 
1-5  120  33,1  163  31,3  62  38,3     
6-10  31  8,6  51  9,8  19  11,7     
>10  32  8,8  45  8,7  27  16,7     
Valores perdidos  18  5,0  16  3,1  1,2     
Quemaduras solares en MMa
No  132  36,5  152  29,2  36  22,2  0,001  0,019 
Leves  115  31,8  211  40,6  55  34,0     
Graves  80  22,1  117  22,5  57  35,2     
Valores perdidos  35  9,7  40  7,7  14  8,6     

NS: no significativo; pc: valor de la p tras la corrección de Bonferroni para comparaciones múltiples.

a

Quemaduras solares que hubieran afectado a la zona donde se desarrolló el melanoma.

Tabla 3.

Antecedentes personales o familiares de otros cánceres cutáneos o no cutáneos

  Puntuaciónpc 
  Puntuación 0 (n=362)Puntuación 1-2 (n=520)Puntuación 3-4 (n=162)   
     
Queratosis actínicas
No  297  82,0  415  79,8  129  79,6  NS  NS 
Sí  39  10,8  68  13,1  25  15,4     
CBC y CEC
No  310  85,6  447  86,0  126  77,8  0,033  NS 
Sí  52  14,4  73  14,0  36  22,2     
Valores perdidos  26  7,2  37  7,1  4,9     
CBC previo al diagnóstico
No  343  94,8  493  94,8  149  92,0  NS  NS 
Sí  19  5,2  27  5,2  13  8,0     
CEC previo al diagnóstico
No  359  99,2  516  99,2  156  96,3  0,009  NS 
Sí  0,8  0,8  3,7     
Segundo tumor
No  328  90,6  458  88,1  149  92,0  NS  NS 
Sí  34  9,4  61  11,7  13  8,0     
Valores perdidos  0,2     
Antecedentes familiares de melanoma
No  333  92,0  487  93,7  150  92,6  NS  NS 
Sí  22  6,1  26  5,0  12  7,4     
Valores perdidos  1,9  1,3     

CBC: carcinoma basocelular; CEC: carcinoma epidermoide cutáneo; NS: no significativo; pc: valor de la p tras la corrección de Bonferroni para comparaciones múltiples.

Tabla 4.

Características fenotípicas

  Puntuaciónpc 
  Puntuación 0 (n=362)Puntuación 1-2 (n=520)Puntuación 3-4 (n=162)   
     
Fototipo
I  1,7  10  1,9  23  14,2  <0,001  <0,001 
II  85  23,5  177  34,0  73  45,1     
III  142  39,2  187  36,0  51  31,5     
IV  103  28,5  128  24,6  15  9,3     
V  13  3,6  1,2     
Color del pelo
Valores perdidos  13  3,6  12  2,3     
Negro  67  18,5  87  16,7  4,9  <0,001  <0,001 
Castaño oscuro  121  33,4  172  33,1  34  21,0     
Castaño claro  80  22,1  103  19,8  34  21,0     
Rubio  53  14,6  116  22,3  37  22,8     
Pelirrojo  0,8  41  25,3     
Valores perdidos  41  11,3  38  7,3  4,9     
Color de los ojos
Negro  2,5  11  2,1  1,9  NS  NS 
Marrón  192  53,0  294  56,5  95  58,6     
Azul  65  18,0  93  17,9  24  14,8     
Verde  65  18,0  95  18,3  35  21,6     
Valores perdidos  31  8,6  27  5,2  3,1     
Número de nevus
<20  246  68,0  344  66,2  96  59,3  0,009  NS 
20-50  51  14,1  77  14,8  23  14,2     
51-100  22  6,1  50  9,6  23  14,2     
>100  12  3,3  19  3,7  13  8,0     
Valores perdidos  31  8,6  30  5,8  4,3     
Nevus atípicos
No  274  75,7  397  76,3  111  68,5  0,014  NS 
Sí  68  18,8  106  20,4  48  29,6     
Valores perdidos  20  5,5  17  3,3  1,9     
Lentigos solares
No  53  14,6  68  13,1  4,9  <0,001  <0,001 
Escasos  128  35,4  159  30,6  25  15,4     
Abundantes  91  25,1  171  32,9  95  58,6     
Valores perdidos  90  24,9  122  23,5  34  21,0     
Efélides en la infancia
No  214  59,1  275  52,9  32  19,8  <0,001  <0,001 
Sí  56  15,5  133  25,6  100  61,7     
Valores perdidos  92  25,4  112  21,5  30  18,5     

NS: no significativo; pc: valor de la p tras la corrección de Bonferroni para comparaciones múltiples.

Tabla 5.

Características histológicas

  Puntuaciónpc 
  Puntuación 0 (n=362)Puntuación 1-2 (n=520)Puntuación 3-4 (n=162)   
     
Tipo Histológico
LMM  34  9,4  40  7,7  15  9,3  NS  NS 
MES  211  58,3  327  62,9  108  66,7     
MN  64  17,7  92  17,7  23  14,2     
MLA  25  6,9  18  3,5  3,1     
Valores perdidos  28  7,7  43  8,3  11  6,8     
Breslow
<1,00mm  142  39,2  197  37,9  67  41,4  NS  NS 
1,01-2,00mm  63  17,4  107  20,6  34  21,0     
2,01-4,00mm  59  16,3  78  15,0  15  9,3     
>4,00mm  41  11,3  63  12,1  12  7,4     
Valores perdidos  57  15,7  75  14,4  34  21,0     
Ulceración
No  269  74,3  403  77,5  133  82,1  NS  NS 
Sí  76  21,0  99  19,0  21  13,0     
Valores perdidos  17  4,7  18  3,5  4,9     
Nevus asociado al melanoma
No  247  68,2  329  63,3  95  58,6  0,029  NS 
Sí  64  17,7  132  25,4  46  28,4     
Valores perdidos  51  14,1  59  11,3  21  13,0     
Elastosis
No  98  27,1  140  26,9  37  22,8  NS  NS 
Sí  33  9,1  49  9,4  21  13,0     
Valores perdidos  231  63,8  331  63,7  104  64,2     
Satelitosis microscópica
No  292  80,7  436  83,8  136  84,0  NS  NS 
Sí  2,5  12  2,3  2,5     
Valores perdidos  61  16,9  72  13,8  22  13,6     
Ganglio centinela
Negativo  138  38,1  201  38,7  66  40,7  NS  NS 
Positivo  38  10,5  51  9,8  14  8,6     
No se identifica  10  2,8  12  2,3  0,6     
Valores perdidos  176  48,6  256  49,2  81  50,0     

LMM: melanoma sobre lentigo maligno; MES: melanoma de extensión superficial; MLA: melanoma lentiginoso acral; MN: melanoma nodular; NS: no significativo; pc: valor de la p tras la corrección de Bonferroni para comparaciones múltiples.

En relación con las características epidemiológicas se encontraron diferencias respecto al antecedente de quemaduras solares que hubieran afectado a la zona donde se desarrolló el melanoma. El grupo de puntuación 0 se caracterizó mayoritariamente por la ausencia de las mismas, mientras que los grupos de puntuación 1-2 y puntuación 3-4 por un predominio de quemaduras solares leves y graves, respectivamente (tabla 2). La localización y el número de quemaduras solares graves que ha padecido el paciente presentaron diferencias significativas, aunque este resultado no se mantuvo al aplicar la corrección para comparaciones múltiples. El grupo de puntuación 0 se caracterizó por una mayor frecuencia de pacientes que no habían padecido quemaduras solares graves en general (44,5%) y una localización predominante en el tronco (35,1%) y las extremidades inferiores (21,5%). El grupo de puntuación 1-2, que al igual que el anterior grupo se caracterizó por una mayor frecuencia de pacientes que no habían padecido quemaduras solares graves en general (47,1%), se diferenció de este en una localización predominante en el tronco (42,7%) y la cabeza y el cuello (16,7%). El grupo de puntuación 3-4, que compartió la localización predominante en el tronco y la cabeza y el cuello con el grupo anterior (35,2 y 16,7% respectivamente), se caracterizó por una mayor frecuencia de pacientes que han padecido entre una y 5 quemaduras solares graves en general (38,3%). No hubo diferencia en cuanto al sexo, la fotolocalización, ni la edad en el momento del diagnóstico, aunque se observó una destacable mayor frecuencia de individuos entre 40 y 60 años en el grupo de puntuación 3-4 (42,6%) frente a los individuos menores de 40 años (26,5%) y los mayores de 60 años (30,9%).

Tras la corrección para comparaciones múltiples no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre las frecuencias de queratosis actínicas y de pacientes con antecedentes personales o familiares de otros cánceres cutáneos o no cutáneos (tabla 3).

Respecto a las características fenotípicas que hacen referencia al fototipo, color de pelo y presencia de lentigos y efélides, se observó una tendencia a variar de forma proporcional a la combinación polimórfica definida en los diferentes grupos (tabla 4). Las diferencias en el número de nevus melanocíticos total, al igual que en la presencia de nevus clínicamente atípicos, resultaron estadísticamente significativas tras la prueba de Chi cuadrado de Pearson, pero no superaron la prueba de Bonferroni. No se encontraron diferencias en cuanto al color de los ojos.

Finalmente, entre las características histológicas (tabla 5) tan solo presentó diferencias la presencia de nevus melanocíticos preexistentes asociados al melanoma, pese a que no se mantuvo tras la corrección para comparaciones múltiples.

Como refleja la tabla 6, mediante el test de correlación de Spearman se obtuvo una correlación bilateral significativa pero débil entre la puntuación numérica de MC1R con la edad en la que se diagnosticó el melanoma, con el fototipo y con la presencia de efélides en la cara, los brazos y el tronco.

Tabla 6.

Test de correlación de Spearman

  Características epidemiológicas  Características fenotípicas
  Edad  Fototipo  Número de nevus  Efélides en cara  Efélides en brazos  Efélides en tronco 
Rho de Spearman
Puntuación MC1R
Coeficiente de correlación  –0,086  –0,250  0,048  0,162  0,146  0,157 
0,005  <0,001  NS  <0,001  <0,001  <0,001 
1044  1044  1044  1044  1044  1044 

NS: no significativo.

De manera significativa, la regresión logística binaria de extremos determinó que frente a la ausencia de polimorfismos en MC1R (puntuación 0) en los pacientes de melanoma la presencia de una puntuación numérica igual o mayor de 3 en MC1R en los pacientes se puede asociar con el desarrollo de melanoma antes de los 50 años (OR=1,47), a una localización predominante en la cabeza y el cuello frente a las zonas acrales (OR=3,04), a haber desarrollado entre 1 y 5, y más de 10 quemaduras solares graves en el cuerpo en general (OR=1,60 y OR=2,61 respectivamente) y a haber sufrido quemaduras solares leves e intensas en la zona de desarrollo del melanoma (OR=1,75 y OR=2,61 respectivamente) (tabla 7).

Tabla 7.

Regresión logística binaria aplicada a las características epidemiológicas (variable dependiente: puntuación3)

  OR  IC 95%
      Inferior  Superior 
Edad
50 años vs. >50 años  0,042  1,47  1,01  2,14 
Localización
Cabeza y cuello  0,009  3,04  1,32  7,00 
EESS  NS  2,34  0,98  5,61 
Tronco  NS  2,14  0,98  4,69 
EEII  NS  1,96  0,86  4,49 
Manos y pies  NS  Ref.     
Quemaduras solares graves
No  0,008  Ref.     
1-5  0,035  1,60  1,03  2,48 
6-10  NS  1,90  0,99  3,64 
>10  0,002  2,61  1,43  4,76 
Quemaduras solares en MMa
No  0,001  Ref.     
Leves  0,024  1,75  1,08  2,86 
Intensas  0,000  2,61  1,58  4,31 

NS: no significativo; Ref.: categoría de referencia.

a

Quemaduras solares que hubieran afectado a la zona donde se desarrolló el melanoma.

Así mismo, poseer antecedentes de otros cánceres como el carcinoma basocelular (CBC) y el carcinoma epidermoide cutáneo (CEC) puede vincularse a la presencia de 3 o más de los citados polimorfismos en el genotipo del paciente (OR=1,70) (tabla 8).

Tabla 8.

Regresión logística binaria aplicada a los antecedentes personales o familiares de otros cánceres cutáneos o no cutáneos (variable dependiente: puntuación3)

  OR  IC 95%
      Inferior  Superior 
CBC_CEC
Sí vs. no  0,027  1,70  1,06  2,73 
CBC previo al diagnóstico
Sí vs. no  NS  1,58  0,76  3,27 
CEC previo al diagnóstico
Sí vs. no  0,032  4,60  1,14  18,64 

CBC: carcinoma basocelular; CEC: carcinoma epidermoide cutáneo; NS: no significativo.

En relación con las características fenotípicas e histológicas (tablas 9 y 10) que pueden asociarse a una puntuación mayor o igual a 3 se incluyen los fototipos i-ii frente a un fototipo iii-v (OR=4,12), así como color del pelo claro frente al oscuro (OR=3,77). También la presencia en el paciente de más de 50 nevus frente a menos de 20 nevus (OR=2,68 de presentar entre 50-100 nevus y OR=2,78 de presentar más de 100 nevus) y la presencia de nevus atípicos (OR=1,74), lentigos solares (OR=3,63), efélides (OR=11,94) y nevus asociados al melanoma (OR=1,87).

Tabla 9.

Regresión logística binaria aplicada a las características fenotípicas (variable dependiente: puntuación ≥3)

  OR  IC 95%
      Inferior  Superior 
Fototipo
i-ii vs. iii-v  <0,001  4,12  2,78  6,12 
Color del pelo
Claro vs. oscuro  <0,001  3,77  2,48  5,73 
Número de nevus
<20  0,003  Ref.     
20-50  NS  1,16  0,67  1,99 
51-100  0,002  2,68  1,43  5,03 
>100  0,015  2,78  1,22  6,30 
Nevus atípicos
Presencia vs. ausencia  0,011  1,74  1,13  2,68 
Lentigos solares
Presencia vs. ausencia  0,001  3,63  1,67  7,89 
Efélides en la infancia
Presencia vs. ausencia  <0,001  11,94  7,28  19,59 

NS: no significativo; Ref.: categoría de referencia.

Tabla 10.

Regresión logística binaria aplicada a las características histológicas (variable dependiente: puntuación3)

  OR  IC 95%
      Inferior  Superior 
Tipo histológico
LMM  NS  2,21  0,71  6,87 
MES  NS  2,56  0,95  6,87 
MN  NS  1,80  0,62  5,25 
MLA  NS  Ref.     
Nevus asociado al melanoma
Presencia vs. ausencia  0,006  1,87  1,20  2,92 

LMM: melanoma sobre lentigo maligno; MES: melanoma de extensión superficial; MLA: melanoma lentiginoso acral; MN: melanoma nodular; NS: no significativo; Ref.: categoría de referencia.

Los pacientes portadores de melanoma múltiple se caracterizaron por una puntuación genética media superior a la de los pacientes no portadores (1,6 frente a 1,2). Sin embargo, la prueba de la U de Mann-Whitney no mostró una relación estadísticamente significativa entre la puntuación MC1R y el número de de melanomas desarrollados por paciente (tabla 11).

Tabla 11.

Prueba de la U de Mann-Whitney aplicada a la relación de la puntuación de MC1R y el desarrollo de melanomas múltiples

  Puntuación MC1RPrueba de la U de Mann-Whitney
  Mínimo  Máximo  Media  Mediana  Desviación típica 
Melanoma múltiple
No  1.000  1,238  1,184  18580,5  0,069 (NS) 
Sí  44  1,545  1,5  1,170     

NS: no significativo.

Discusión

En este estudio se recogen los resultados —sobre la serie española más amplia de pacientes de melanoma cutáneo publicada hasta la fecha— de evaluar mediante el método de puntuación numérica aplicado al genotipo cómo las diferentes combinaciones de los polimorfismos del receptor MC1R, en función de su asociación fuerte o débil al fenotipo RHC, están estrechamente vinculadas a determinadas características epidemiológicas, fenotípicas e histológicas del melanoma.

En primer lugar es importante destacar que la gran cantidad de información almacenada en la base de datos empleada ha permitido analizar un elevado número de variables (26) y de pacientes (1.044). Los resultados se han obtenido a partir de un gran volumen de datos recogidos de forma prospectiva sin tener en mente el objetivo del estudio, no han sido manipulados para la realización de este trabajo y proceden de una única institución, lo cual garantiza su uniformidad. El empleo del sistema de clasificación numérico para el análisis del genotipo nos ha permitido evaluar la asociación entre las variantes MC1R y las características estudiadas, teniendo presente el grado de afectación funcional de los polimorfismos y no únicamente la presencia o ausencia de los mismos. Así hemos detectado relaciones en las que el efecto es proporcional al grado de afectación funcional de la vía.

Debido a su carácter retrospectivo hay que asumir algunas limitaciones; en concreto, la ausencia de datos que no han sido recogidos (valores perdidos) y los sesgos de memoria que puedan tener los pacientes para recordar los eventos pasados como los antecedentes de quemaduras, tanto de forma global como sobre las que se habían producido en el área del melanoma.

En este estudio se ha podido observar que las características de los pacientes difieren según el genotipo pigmentario definido por las variantes en MC1R. Este hecho remarca, desde el punto de vista clínico, que no existe un único patrón genético de MC1R asociado al desarrollo de melanoma. Numerosos estudios previos demuestran que el desarrollo de melanoma está asociado tanto al fenotipo pigmentario de la piel, de los ojos y el pelo, como a los antecedentes personales o familiares de cáncer cutáneo o no cutáneo y al genotipo del huésped18–20. De acuerdo con trabajos anteriores determinamos que la expresión de determinadas variantes en el gen MC1R puede influir en el tipo de piel del paciente, en los antecedentes de quemadura, en la exposición solar y en una mayor frecuencia de melanomas de extensión superficial y melanomas asociados a nevus melanocíticos15,21. Análisis funcionales han determinado que las diferentes variantes alélicas R y r afectan de manera distinta a la función de MC1R. La función del receptor se ha visto afectada por variaciones en la expresión superficial celular, por una respuesta funcional alterada o por diferencias en la unión y activación del AMPc22,23. El sistema de puntuación numérica aplicado nos ha permitido estudiar cómo la combinación de diferentes variantes alélicas en el gen MC1R, que conllevan a un receptor no funcional, altera la pigmentación cutánea constitutiva humana, así como la respuesta a la radiación UV debido probablemente a la falta relativa de eumelanina2.

Por otra parte, en los resultados obtenidos observamos un cambio proporcional en las características clínicas a medida que aumenta la puntuación genética, y por tanto el grado de afectación del receptor. Así, la presencia de diferentes variantes alélicas MC1R que acumulan una puntuación igual o mayor de 3 en los pacientes se asocian a melanomas de presentación a edades más tempranas (antes de los 50 años), en áreas expuestas al sol de forma continuada como la cara y el cuello o las regiones acrales, asociados a nevos y en pacientes con antecedentes de quemaduras solares graves, tanto en el área del melanoma como en el cuerpo en general y de CBC o CEC.

La prueba de la U de Mann-Whitney no concluyó una relación estadísticamente significativa entre la puntuación MC1R y el desarrollo de melanomas múltiples; sin embargo, el valor p (0,069) cercano a la significación estadística podría sugerir cierta vinculación.

No obstante, la distribución de la frecuencia alélica, la influencia de las distintas variaciones en MC1R y el perfil clínico de los pacientes con melanoma puede variar en las distintas poblaciones, por lo que nuestros resultados pueden no aplicarse de idéntica manera en otras poblaciones differentes6,24–30.

En conclusión, en el presente trabajo se constata cómo las características de presentación del melanoma cutáneo en la población española difieren según el grado de afectación funcional de la síntesis de melanina determinada por los polimorfismos en MC1R. A mayor afectación funcional predominan los fototipos y el color de pelo claros, así como la abundancia de efélides, lentigos solares y nevus melanocíticos y atípicos. Del mismo modo, se asocia al desarrollo de melanoma asociado a nevos en edades más tempranas, en áreas expuestas al sol de forma continuada y en pacientes con antecedentes de quemaduras solares graves, tanto en el área del melanoma como en el cuerpo en general, y de CBC o CEC. Estos hallazgos podrían ser útiles para definir estrategias de prevención específicas en portadores de dichas alteraciones.

Responsabilidades éticasProtección de personas y animales

Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos

Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes y que todos los pacientes incluidos en el estudio han recibido información suficiente y han dado su consentimiento informado por escrito para participar en dicho estudio.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses.

Agradecimientos

Nuestro agradecimiento al Biobanco del Instituto Valenciano de Oncología de donde se han obtenido las muestras para el estudio genético.

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