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DERMATOLOGÍA PRÁCTICA
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Disponible online el 29 de Febrero de 2024
Riesgo de cáncer cutáneo asociado a terapias modificadoras de la enfermedad en la esclerosis múltiple: revisión narrativa de la evidencia actual
Risk of skin cancer associated with disease-modifying therapies in multiple sclerosis: a modern comprehensive evidence review
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M. Brufau-Cochsa, M. Mansilla-Polob,c, D. Morgado-Carrascoa,d,
Autor para correspondencia
morgadodaniel8@gmail.com

Autor para correspondencia.
a Servicio de Dermatología, Hospital Clínic de Barcelona, Universitat de Barcelona, Barcelona, España
b Servicio de Dermatología, Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia, España
c Instituto de Investigación Sanitaria (IIS) La Fe, Valencia, España
d Servicio de Dermatología, Hospital de Figueres, Fundació Salut Empordá, Figueres, Girona, España
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Tabla 1. Fármacos modificadores de la enfermedad (FAME) aprobados por la European Medicines Agency (EMA) para el manejo de la esclerosis múltiple y su mecanismo de acción
Tabla 2. Diana farmacológica de los fármacos moduladores del receptor de la esfingosina 1-fosfato aprobados por la FDA y la EMA y su principal lugar de expresión
Tabla 3. Efectos adversos descritos para los fármacos moduladores del receptor de la esfingosina 1-fosfato
Tabla 4. Estudios incluidos en la revisión y relación fármaco-número y subtipo de cáncer de piel reportado (carcinoma basocelular [CBC], carcinoma escamoso [CEC] o melanoma) ¶
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Resumen

Los fármacos modificadores de la esclerosis múltiple (FAME) han supuesto un cambio en el manejo de esta enfermedad. Algunos estudios sugieren un incremento en la incidencia de cáncer cutáneo (CC) asociado a estos medicamentos. Mediante búsquedas bibliográficas en Medline y Google Scholar, hemos realizado una revisión narrativa para esclarecer el riesgo de CC asociado a los FAME. Los moduladores del receptor de la esfingosina 1-fosfato, como el fingolimod y el siponimod, asocian mayor riesgo de carcinoma basocelular (CBC), pero no de carcinoma escamoso cutáneo (CEC) ni de melanoma. Los mecanismos fisiopatogénicos no se comprenden por completo. El alemtuzumab y la cladribina presentan asociaciones aisladas con el CC. En el resto de FAME, no hemos encontrado un incremento del riesgo. Con base en la evidencia disponible, es crucial promover las evaluaciones dermatológicas necesarias adaptadas al perfil de riesgo de cada paciente. No obstante, se requieren estudios prospectivos adicionales para establecer protocolos de seguimiento dermatológico eficientes.

Palabras clave:
Esclerosis múltiple
Fingolimod
Esfingosina 1-fosfato
Alemtuzumab
Cáncer cutáneo
Carcinoma basocelular
Abstract

The use of disease-modifying therapies (DMT) has led to a paradigm shift in the management of multiple sclerosis. A comprehensive narrative review was conducted through an extensive literature search including Medline and Google Scholar to elucidate the link between DMT and the propensity of cutaneous malignancies. Sphingosine-1-phosphate receptor modulators, such as fingolimod and siponimod are associated with a higher risk of basal cell carcinoma (BCC), but not squamous cell carcinoma, or melanoma. The associated physiopathological mechanisms are not fully understood. Alemtuzumab and cladribine show isolated associations with skin cancer. Regarding other DMT, no increased risk has ever been found. Given the evidence currently available, it is of paramount importance to advocate for necessary dermatological assessments that should be individualized to the risk profile of each patient. Nonetheless, additional prospective studies are still needed to establish efficient dermatological follow-up protocols.

Keywords:
Multiple sclerosis
Fingolimod
Sphingosine-1-phosphate
Alemtuzumab
Skin cancer
Basal cell carcinoma
Texto completo
Introducción

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria, desmielinizante, degenerativa y progresiva, de naturaleza autoinmune, que afecta al sistema nervioso central (SNC). Es la enfermedad neurológica crónica más frecuente en adultos jóvenes, y ocasiona consecuencias devastadoras1–5. Dado que no existe tratamiento curativo para la EM, el objetivo terapéutico consiste en controlar la actividad inflamatoria y reducir la frecuencia de los brotes, así como enlentecer la progresión de la enfermedad y su discapacidad acumulada4,5. Para conseguir este objetivo, es necesario el uso de fármacos capaces de modificar el curso natural de la EM. Estos agentes reciben el nombre de «fármacos modificadores de la enfermedad» (FAME) y han supuesto un cambio en el manejo de la EM3–8. El número de medicamentos disponibles en este grupo se ha ampliado en los últimos años, con la aprobación de nuevos moduladores del receptor de la esfingosina 1-fosfato (S1PR), y nuevos anticuerpos monoclonales (tabla 1)3–5,8–10.

Tabla 1.

Fármacos modificadores de la enfermedad (FAME) aprobados por la European Medicines Agency (EMA) para el manejo de la esclerosis múltiple y su mecanismo de acción

FAME (año de aprobación)9,11,39  Mecanismo de acción 
Dimetilfumarato (2014)  Mecanismo no del todo esclarecido. Se trata de un éster del ácido fumárico, que promueve la transcripción del factor nuclear Nrf2. Esto desencadenaría la activación de un sistema de defensa celular ante estímulos tóxicos como pueden ser el estado inflamatorio y el estrés oxidativo, ambos presentes en la EM. No se considera que tenga un efecto inmunosupresor, sino que consigue modular la respuesta de las células del sistema inmune tanto a nivel periférico, como central 
Teriflunomida (2013)  Fármaco que inhibe de forma selectiva y reversible la enzima mitocondrial dehidroorotato-deshidrogenasa, inhibiendo la síntesis de pirimidinas. Como consecuencia, bloquea la activación y proliferación de linfocitos 
Acetato de glatirámero (2004)  Mecanismo no del todo esclarecido. Entre sus efectos propuestos destacan; unión a moléculas del complejo principal de histocompatibilidad e inhibe la activación de células T frente a antígenos de la mielina; inducción de linfocitos T Helper 2 supresores específicos 
Interferones ββ-1a (1997)β-1b (1995)β-1a pegilado (2014)  Mecanismo no del todo conocido. Entre sus efectos propuestos destacan; control de la secreción de citocinas pro y antiinflamatorias, supresión de la activación de células T, induce la diferenciación de células madre neurales a oligodendrocitos, prevención de la migración de células del sistema inmune activadas a sangre periférica 
Cladribina (2017)  Análogo sintético de las purinas que resulta citotóxico para los linfocitos, monocitos y células hematopoyéticas 
Mitoxantrona (1996)  Inhibidor de la topoisomerasa II. Interrumpe la síntesis y reparación del ADN 
Fingolimod (2011)  Moduladores del receptor de la esfingosina 1-fosfato. Las moléculas son similares a la esfingosina 1-fosfato, por lo que compiten para ocupar el receptor. Se comportan como antagonistas funcionales. Este efecto evita la migración de los linfocitos desde los ganglios linfáticos al sistema nervioso central
Siponimod (2020) 
Ozanimod (2020) 
Ponesimod (2021) 
Alemtuzumab (2013)  Anticuerpo monoclonal humanizado antiCD52. Provoca una disminución de la cifra de linfocitos T y B circulantes 
Ocrelizumab  Anticuerpo monoclonal humanizado antiCD20. Provoca un efecto inmunomodulador a través de la reducción del número y función de linfocitos CD20
Ofatumumab (2021) 
Natalizumab (2006)  Anticuerpo monoclonal humanizado que ejerce su función inhibiendo selectivamente la subunidad alfa-4-beta-1 de las integrinas humanas. Mediante este mecanismo, consigue evitar la migración de células inflamatorias, principalmente de los monocitos, fuera del torrente sanguíneo 

EM: esclerosis múltiple; FAME: fármacos modificadores de la esclerosis múltiple.

Actualmente, entre los FAME de primera línea aprobados para las formas recidivantes, están el interferón β-1a, β-1b, β-1a pegilado, el acetato de glatirámero y el dimetilfumarato. En segunda línea encontramos fármacos inmunosupresores como el alemtuzumab, el ocrelizumab, el natalizumab, la cladribina y los moduladores S1PR como el fingolimod, como principales representantes4,5.

Los moduladores del S1PR son fármacos orales utilizados en la EM remitente recurrente (EMRR), cuya principal función es evitar la migración de los linfocitos desde los ganglios linfáticos al SNC. Como consecuencia, los linfocitos quedan confinados al ganglio linfático, lo que puede ocasionar linfopenia10–12. En 2010, se aprobó el uso del fingolimod, el primer fármaco de este grupo, por parte de la Food and Drug Administration (FDA). En 2011, la European Medicines Agency (EMA) autorizó su empleo en Europa. Desde entonces, nuevos medicamentos del mismo grupo han conseguido la aprobación10. Los S1PR se encuentran distribuidos en múltiples tejidos, lo que explica la diversidad de efectos adversos asociados a estos fármacos (tablas 2 y 3)13. Estos receptores se expresan en los queratinocitos, siendo S1PR5 el subtipo de receptor de mayor relevancia14–16. En modelos animales se ha demostrado la importancia de la vía de la esfingosina 1-fosfato en dermatosis como la psoriasis o dermatitis atópica17. Incluso está en desarrollo un ensayo clínico (EC) para evaluar la eficacia del ponesimod oral en la psoriasis en placas18. Por otra parte, se postula que la linfopenia desencadenada por los moduladores de S1PR podría incrementar el riesgo de cáncer cutáneo (CC) al dificultar la identificación de células malignas11,19. Sin embargo, probablemente existirían otros mecanismos que explicarían el teórico aumento de riesgo de CC asociado a estos fármacos12,19. El incremento de riesgo de CC no parece que sea dependiente del subtipo de receptor sobre el que actúan, sino un efecto de clase de los moduladores de S1PR20–28.

Tabla 2.

Diana farmacológica de los fármacos moduladores del receptor de la esfingosina 1-fosfato aprobados por la FDA y la EMA y su principal lugar de expresión

Diana farmacológica (subtipo de S1PR)  Lugar de expresión  Fármaco modulador del receptor 
S1PR1  Células B, T, células dendríticas, tejido cardiaco, neuronas y endotelio  Fingolimod,siponimod,ozanimod,ponesimod 
S1PR2  Endotelio, tejido cardiaco, músculo liso, pulmón, fibroblastos  Ningún fármaco aprobado por FDA/EMA 
S1PR3  Músculo liso, endotelio, tejido cardiaco, fibroblastos  Fingolimod 
S1PR4  Células T, células dendríticas  Fingolimod 
S1PR5  Células NK, células endoteliales, oligodendrocitos, queratinocitos.  Fingolimod,siponimod,ozanimod 

EMA: European Medicines Agency; FDA: Food and Drug Administration; NK: natural killers; S1PR: receptor de la esfingosina 1-fosfato.

Tabla 3.

Efectos adversos descritos para los fármacos moduladores del receptor de la esfingosina 1-fosfato

Efecto adverso*  Incidencia 
Muy frecuentes (≥1/10)   
Cefalea  24,5% 
Elevación asintomática de enzimas hepáticas  15,2% 
Diarrea  12,6% 
Tos  12,3% 
Gripe  11,4% 
Sinusitis  10,9% 
Dolor de espalda  10% 
Frecuentes (≥1/100 a<1/10)
Disnea  9,1% 
Mareos  8,8 
Bronquitis  8,2% 
Hipertensión  8,0% 
Linfopenia  6,8% 
Migraña  5,7% 
Bloqueos auriculoventriculares  4,0% 
Eccema  2,7% 
Prurito  2,7% 
Bradicardia  2,6% 
Leucopenia  2,2% 
Herpes Zoster  2,0% 
Aumento de los triglicéridos  2,0% 
Astenia  1,9% 
Pitiriasis versicolor  1,8% 
Carcinoma basocelular  1,6% 
Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100)
Neumonía  0,9% 
Melanoma  0,8% 
Convulsión  0,9% 
Trombocitopenia  0,3% 
Edema macular  0,5% 
Raros y muy raros (<1/10.000)
Síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES)  desconocido 
Linfomas (principalmente no Hodgkin)  desconocido 
Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)  desconocido 
Infecciones criptocócicas  desconocido 
*

Se indican las incidencias reportadas para fingolimod, con base en los resultados obtenidos en los ensayos clínicos FREEDOMS y FREEDOMS II.

Fuente: European Medicines Agency13.

El alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado anti-CD52 que provoca una depleción de los linfocitos circulantes B y T. Está aprobado por la FDA y la EMA para el tratamiento de la EMRR9,29. Entre sus reacciones adversas más frecuentes, además de las infecciones leves nasofaríngeas y la cefalea, encontramos alteraciones cutáneas (erupción, urticaria y prurito)9,27.

La cladribina es un análogo de las purinas que resulta citotóxico para los linfocitos, y en menor medida, para los monocitos y células hematopoyéticas9. En 2013, la EMA rechazó su aprobación por la sospecha de incremento de neoplasias malignas9. En 2015 Pakpoor et al., publicaron un metaanálisis de 11 EC donde no se objetivaba un incremento de riesgo neoplásico en comparación a otros FAME30. En 2017, la EMA aprobó el fármaco. Entre sus efectos adversos cutáneos, destaca la presencia de erupciones, prurito, alopecia, eczema numular y casos de mucositis31–33. Además, se ha relacionado el uso de la cladribina con un mayor riesgo de infecciones herpéticas y de mayor gravedad32.

La EM no parece asociarse a un incremento en el riesgo de neoplasias. Sin embargo, debido a que los FAME actúan directamente sobre el sistema inmune, y a que generalmente son terapias de larga duración, existe preocupación sobre si estos fármacos se asocian a un mayor riesgo de cáncer9,34. Los principales FAME a considerar en cuanto al riesgo de CC son los moduladores de S1PR, principalmente en relación con el carcinoma basocelular (CBC)10,20–24,27,28,35–37. Este riesgo parece no estar presente en otros FAME9,10,38–41. Sin embargo, existe controversia en relación con el alemtuzumab o la cladribina10,29,42–46. Nuestro objetivo es revisar la evidencia existente sobre el riesgo de CC asociado al uso de FAME, y brindar recomendaciones sobre el seguimiento dermatológico de estos pacientes.

Material y métodos

Se realizó una revisión narrativa de la literatura durante julio de 2023. La búsqueda se efectuó en Medline y Google Scholar con los términos «multiple sclerosis», «disease-modifying therapies», «fingolimod», «siponimod», «ozanimod», «ponesimod», «sphingosine 1-phosphate receptor modulators», «natalizumab», «ocrelizumab», «teriflunomida», «alemtuzumab», «cladribina», «skin», «cutaneous cancer», «basal cell carcinoma», «squamous cell carcinoma», «melanoma», «clinical trial», «post-authorisation safety study», «pharmacovigilance study» y «meta-analysis». Se recogieron estudios en español e inglés. Se seleccionaron EC fase 3 con un seguimiento igual o mayor a un año, estudios de posautorización y de farmacovigilancia (EF), metaanálisis, revisiones sistemáticas y narrativas, y estudios de cohortes. Se excluyeron estudios con ≤ 3 pacientes, y aquellos que no especificaban claramente su metodología. En los trabajos incluidos que aportaban datos suficientes, se ha calculado la odds ratio (OR) para el desarrollo de CC. Los tres autores (MBC, MMP, DMC) realizaron la búsqueda y selección de los artículos.

ResultadosModuladores del receptor de la esfingosina 1-fosfato

Encontramos un EF, un estudio de posautorización, un metaanálisis y nueve EC. Estos últimos (tabla 4) incluyeron un total de 10.071 pacientes en tratamiento con moduladores de S1PR, y se presentaron 126 casos de CC durante la terapia (incidencia acumulada de 1,24%)20–28. Tras calcular la OR con base en los resultados publicados por los diferentes EC, solo en el estudio INFORMS de Lublin et al.23 se obtuvo una OR estadísticamente significativa, sugiriendo que el fingolimod es un factor de riesgo para CC (OR=3,18; [intervalo de confianza [IC] 95%: 1,47-6,84]). En números absolutos, los casos de CC descritos en los EC mayoritariamente correspondían a CBC, aunque también se reportaron casos de melanoma y carcinoma escamoso cutáneo (CEC). El CC supuso uno de los eventos adversos graves más frecuentes en estos EC, y fue motivo de discontinuación terapéutica en algún caso. El estudio LONGTERMS (n=4.083) de Cohen et al. efectuó un seguimiento de hasta 14 años de pacientes tratados con el fingolimod, y constató que no había una clara tendencia en el aumento de la incidencia anual (IA) de CBC con la dosis acumulada del fármaco. En el primer año, detectaron cinco casos (IA: 0,1%); en el quinto año, cinco más (IA: 0,3%); en el décimo año, cinco más (IA 0,3%). No hubo nuevos casos reportados en el año+12 ni+1324.

Tabla 4.

Estudios incluidos en la revisión y relación fármaco-número y subtipo de cáncer de piel reportado (carcinoma basocelular [CBC], carcinoma escamoso [CEC] o melanoma)

  Tipo de estudio  Fármaco estudiado  Duración máxima del seguimiento (años)  Número total pacientes bajo tratamiento en los que se ha reportado cáncer cutáneo  Número de casos reportados en el grupo control (placebo u otras terapias)*  Odds ratiocalculada para cáncer cutáneo[IC 95%]  Subtipo de cáncer de piel reportado (%)
              CBC  CEC  Melanoma 
FREEDOMS extension trial., Kappos et al.20, 2014  Ensayo clínico, fase III  Fingolimod  10/773 (1,3%)  2 /300 (0,7%)  1,95[0,42-8,97]  10 (1,3%) 
FREEDOMS IICalabresi et al.21, 2014  Ensayo clínico, fase III  Fingolimod  20/728 (2,74%)  4/335 (1,2%)  2,39[0,79-6,89]  16 (2,2%)  4(0,5%) 
TRANSFORMS extension trial.Cohen et al.22, 2016  Ensayo clínico, fase III  Fingolimod  4,5  8/772 (1,0%)  3/341 (0,8%)(interferón β-1a)  1,18[0,31-4,47]  7(0,9%)  1(0,1%) 
INFORMSLublin et al.23, 2016  Ensayo clínico, fase III  Fingolimod  21/336 (6,3%)  10/487 (2,1%)  3,18[1,47-6,84]  14(4,2%)  6(1,8%)  1(0,3%) 
LONGTERMSCohen et al.24, 2019  Fase de extensión de Ensayo clínico en fase III  Fingolimod  14  45/4.083 (1,1%)  NE/NC  NE/NC  36(0,9%)  9(0,2%) 
EXPANDKappos et al.25, 2018  Ensayo clínico, fase III  Siponimod  14/1.099 (1,3%)  8/546 (1,5%)  0,87[0,36-2,08]  11(1,0%)  N/E  N/E 
RADIANCECohen et al.26, 2019  Ensayo clínico, fase III  Ozanimod  3/872 (0,3%)  1/440 (0,2%)(interferón β-1a)  1,17[0,12-11,29]  2(0,1%)  1(0,1%) 
SUNBEAMComi et al.27, 2019  Ensayo clínico, fase III  Ozanimod  1-1,5  1/843 (0,1%)  0/412  NE/NC  1(0,1%) 
OPTIMUMKappos et al.28, 2021  Ensayo clínico, fase III  Ponesimod  3/565 (0,5%)  1/566 (0,2%)(teriflunomida)  3,01[0,31-29,08]  2(0,4%)  1(0,2%) 
Vasileios-Periklis et al.10, 2022Estudio de Farmacovigilancia, estudio de caso-no-casosFingolimod    197/11.855  NE/NC  4,54ψ[3,86-5,32]  92  48  70 
Siponimod    15/288  NE/NC  9,68ψ[5,48-15,79]  13 
Ozanimod  N/E  0/58  NE/NC  NE/NC 
Alemtuzumab    31/1.678  NE/NC  4,40ψ[2,98–6,25]  15  12 
Cladribina    5/351  NE/NC  3,28ψ[1,17–7,13] 
ωWu et al.36, 2021  Metaanálisis  Fingolimod  20/1.557 (1,3%)  4/1.528 (0,3%)  Riesgo relativo para CBC: 4,40[1,58-12,24]  20  N/E  N/E 
PANGAEAZiemssen et al.37, 2022  Estudio de posautorización  Fingolimod  25/4.067  NE/NC  NE/NC  25(0,61%) 
CAMMS03409Steingo et al.42, 2020  Estudio de posautorización  Alemtuzumab  12  2/60  NE/NC  NE/NC  2(3,3%) 
Theodorsdottir et al.29, 2021  Estudio de posautorización  Alemtuzumab  10  0/209  NE/NC  NE/NC 
Guarnera et al.43, 2017  Revisión narrativa  Alemtuzumab  N/E  10/1.486  NE/NC  NE/NC  6(0,4%)  4(0,3%) 
Leist et al.45, 2020  Cohorte prospectiva  Cladribina  4/923 (0,4%)  1/641 (0,2%)  2,79[0,31-24,98]  1(0,1%)  1(0,1%)  2(0,2%) 

CEC: carcinoma escamoso cutáneo; IC: intervalo de confianza; NE/NC: No especificado o dato no calculable debido a ausencia de grupo control.

Se incluyen los estudios dónde se especifica el subtipo y número absoluto de los casos de cáncer cutáneo reportado. Se recogen los datos de los pacientes que finalizaron el estudio.

*

Se indica entre paréntesis si los casos de CBC han sido bajo alguna terapia distinta al fármaco estudiado o placebo.

El número total de pacientes con cáncer cutáneo es inferior a la suma de los subtipos de cáncer detectados. Este hecho es probablemente secundario a que en el estudio se incluyeron pacientes con más de un cáncer cutáneo.

ψ

Las odds ratio se han obtenido directamente del manuscrito de Vasileios-Periklis et al.10, y el riesgo relativo se ha obtenido directamente del manuscrito de Wu et al.36

ω

En el metaanálisis indicado, solo se mencionan los casos de carcinoma basocelular, no de otros subtipos de cáncer cutáneo.

En el EF de Vasileios-Periklis et al. se recogieron todos los casos de CBC, CEC y melanoma dentro de una muestra que incluía todos los eventos adversos reportados a FAME para la EM entre 2004 y 2020 por parte de la FDA Adverse Event Reporting System10. Obtuvieron un total de 203.196 eventos adversos reportados. De estos casos, 944 se debían a CC. Los fármacos siponimod y fingolimod presentaban un riesgo mayor para el desarrollo de CC (incluyendo CBC, CEC y melanoma): el siponimod presentaba una OR de 9,68 (5,48-15,7) y el fingolimod una OR de 4,54 (3,86-5,32). Análogamente, un metaanálisis de 11 EC (n=7.184, de los cuales 3.085 se utilizaron para evaluar el riesgo de CC) reportó un riesgo relativo de CBC en los tratados con el fingolimod de 4,40 (1,58-12,24), y no encontró un riesgo relativo significativo para melanoma36. Sin embargo, dicho metaanálisis solo tuvo en cuenta el fingolimod y no otros fármacos de la misma familia, no incluyó los CEC, y el EC con mayor periodo de seguimiento fue de dos años.

El estudio PANGAEA evaluó la efectividad y seguridad del fingolimod en la práctica clínica diaria en Alemania tras cinco años de tratamiento37. Se detectaron 25 casos de CBC en 4.067 pacientes tratados, obteniendo una IA por persona de 0,002 (0,001-0,003), lo que correspondería aproximadamente a 200 casos/100.000 habitantes/año. Esta incidencia es superior a la esperable de CBC en la población alemana según uno de los modelos publicados por Rudolph et al. (76,3 casos/100.000 habitantes-año) de 201047, y a la reportada en España en la revisión sistemática de Tejera et al., de 2016 (113,05 casos/100.000 habitantes-año)48. Además, los pacientes que inician estos fármacos tienden a ser jóvenes. La media de edad, al inicio del fármaco, en el estudio PANGAEA fue de 40 años. A esta edad, la incidencia esperable de CBC es inferior: Bielsa et al. reportaron que la incidencia de CBC en población masculina de Barcelona, España, entre los 40 y 45 años era de 37,12 casos/100.000 habitantes y de 63,65 para población femenina49.

Alemtuzumab

Encontramos una fase de extensión de un EC, un estudio posautorización del fármaco, un EF y una revisión narrativa. En la fase de extensión del EC CAMMS223, se incluyeron 60 pacientes y se detectaron dos casos de melanoma tras 12 años de seguimiento, sin reportarse otros casos de CC42. En el EF de Vasileios-Periklis et al., el alemtuzumab presentaba una OR de 4,40 (2,98-6,25), en relación con el riesgo de CC (incluyendo CBC, CEC y melanoma)10. A pesar de este hallazgo, otros estudios posautorización del alemtuzumab no han detectado un número significativo de CC29. En la revisión narrativa de Guarnera et al. se incluyeron tres EC del alemtuzumab y estudios de posautorización, y se describió el desarrollo de cuatro melanomas en un total de 1.486 pacientes (tabla 4)43. Puttarajappa, et al. evaluaron en un estudio de cohortes retrospectivo el riesgo de desarrollar neoplasias malignas (incluyendo melanoma) con el tratamiento de inducción en el contexto de trasplante renal. Tras un seguimiento medio de cuatro años, el alemtuzumab no se asoció a un mayor riesgo de cáncer. Sin embargo, es importante destacar que en este trabajo se excluyeron los casos de CC no melanoma50.

Cladribina

Encontramos un metaanálisis, un EF, una revisión narrativa y una cohorte prospectiva. En el metaanálisis de Pakpoor et al., se tomó en cuenta un total de 11 EC en fase 3. En total el estudio incluyó 11.400 pacientes tratados con distintos FAME (cladribina, dimetilfumarato, fingolimod, terifluonamida, natalizumab, alemtuzumab, interferón B o placebo) y se concluyó que no había un incremento de riesgo neoplásico de la cladribina en comparación con el riesgo observado durante los EC de otros FAME30. La misma conclusión fue obtenida en la revisión narrativa de Rammohan et al44. En la cohorte publicada por Leist et al., incluyeron 923 sujetos (3.754 años-paciente) bajo tratamiento con la cladribina comparados con un grupo control de 641 (2.275 años-paciente)45. En este estudio se detectó un mayor número absoluto de CC en el grupo de tratamiento (n=4: un caso de CBC, uno de CEC y dos de melanoma) en comparación a placebo (un caso de CBC). Sin embargo, se concluyó que el tratamiento con la cladribina no incrementaba específicamente el riesgo de ningún subtipo de neoplasia (OR=2,79; [IC 95%: 0,31-24,98]). En el EF de Vasileios-Periklis et al. (n=203.196, de los cuales 944 presentaban CC) encontraron una OR de 3,28 (1,17-7,13), en relación con el riesgo de CC (incluyendo CBC, CEC y melanoma) (tabla 4)10. Por el contrario, estudios in vitro han demostrado que la cladribina no facilita la progresión de células melanocíticas normales ni malignas, sino que incluso tendría un efecto antiinvasor y antimigratorio46.

Otros FAME

Encontramos cuatro revisiones narrativas, un informe de posicionamiento terapéutico y un EF. Ninguno de los estudios reveló un incremento del número de casos de CC esperado para los siguientes fármacos; dimetilfumarato; teriflunomida; acetato de glatirámero; interferones β (β-1a, β-1b, β-1a pegilado); mitoxantrona; ocrelizumab; ofatumumab y natalizumab9,10,38–41.

Discusión

La EM es una enfermedad con una altísima morbimortalidad, y, hasta recientemente, con limitadas opciones terapéuticas2,3,8. Los pacientes con EM tienden a ser jóvenes, lo que subraya la importancia de establecer un plan terapéutico eficaz y seguro1. En la presente revisión se ha constatado que los moduladores de S1PR, particularmente el fingolimod y el siponimod, pueden asociar un incremento del riesgo de CC, especialmente de CBC. Este aumento podría ser de hasta cuatro a nueve veces, aunque es bastante variable en función de los estudios evaluados (tabla 4)10,36,37. En cambio, el alemtuzumab y la cladribina no parecen asociar un riesgo significativo10,29,42–46,50. En el resto de FAME, el desarrollo de CC no se ha reportado de manera consistente9,10,38–41.

Con base en el supuesto riesgo de CC, la EMA emitió un comunicado en 2015 alertando sobre el peligro de CBC asociado al fingolimod, y contraindicaba su uso en presencia de neoplasia activa, y recomendaba una revisión dermatológica previa al inicio del fármaco y anualmente tras iniciarlo51. Sin embargo, no hemos hallado guías clínicas sobre el seguimiento dermatológico de estos sujetos, ni estudios prospectivos que demuestren que este seguimiento reduzca la morbimortalidad ligada al CC.

El incremento de riesgo de CC ya se ha observado en fármacos de amplia utilización como la hidroclorotiazida52, cuyo uso crónico puede aumentar la posibilidad de CC, especialmente de CEC (reportándose incrementos de hasta cuatro veces), pero también de CBC, mientras que la asociación con melanoma es débil53–55. Otros fármacos vinculados a mayor riesgo de CC son los antagonistas de los canales de calcio, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, los fármacos antifactor de necrosis tumoral (TNF), los inhibidores de Janus quinasa (JAK) y los inmunosupresores clásicos, entre muchos otros55–61. Sin embargo, en la mayoría de los casos no existe una directriz de seguimiento regular por dermatología, y la carga que supondría para el sistema sanitario podría provocar que el cribado y monitoreo sistemático masivo de estos pacientes no fuera coste-efectivo. Así también, es importante destacar que los principales estudios revisados sobre los moduladores de S1PR no reportan información sobre la localización de los CC o de su subtipo histológico, ni de la evolución o respuesta al tratamiento. Si estos fármacos se asociasen con variantes histológicas agresivas o localizaciones de alto riesgo, podría constituir un motivo a favor de realizar un cribado exhaustivo de estos individuos. Dubrall et al. recientemente han publicado un estudio de notificación de reacciones adversas en Alemania sobre los casos de CBC y CEC relacionados con diversos fármacos, entre los que se incluía el fingolimod. No objetivaron diferencias importantes en la localización de los CEC y CBC, respecto a los de aparición espontánea52. Creemos que el seguimiento dermatológico de los pacientes que reciben moduladores de S1PR como el fingolimod y el siponimod, se debería individualizar, y basar en el perfil de riesgo de cada sujeto, considerando la edad, los antecedentes personales y familiares de CC, el daño actínico y la presencia de otros medicamentos que pudieran incrementar el riesgo, entre otros factores. Además, no hay que descartar que el médico de familia pueda tener un rol importante en el seguimiento de estos individuos, al menos en aquellos de menor riesgo. Estrategias de monitoreo individualizado son recomendadas en receptores de un trasplante de órgano sólido, los que pueden presentar hasta 200 veces un mayor riesgo de desarrollar CC, especialmente CEC, de evolución más agresiva y con mayor tasa de metástasis62–65. En estos pacientes, actualmente se recomienda un cribado y seguimiento de acuerdo con su perfil de riesgo. Para ello, existen escalas de estratificación de riesgo como la Skin and UV Neoplasia Transplant Risk Assessment Calculator (SUNTRAC®)65,66, la cual incluye factores como la edad, raza, edad al momento del trasplante, antecedentes de CC previo al trasplante y tipo de este, y ha sido validada recientemente en población europea66.

Limitaciones

El presente trabajo cuenta con las limitaciones de ser una revisión de carácter narrativa y no sistemática. Además, el seguimiento de la mayoría de los estudios incluidos es relativamente corto (más frecuentemente menor de cinco años), lo que limita la evaluación de riesgo de CC a largo plazo, especialmente para neoplasias con alto tiempo de latencia.

Conclusión

La EM es una enfermedad con alta morbimortalidad asociada y predilección por personas jóvenes. Cada vez se aprueban más fármacos para combatir esta entidad. En el caso de los moduladores de S1PR como el fingolimod y el siponimod, asociados a un incremento del riesgo de CC, es fundamental que los dermatólogos y médicos de familia conozcan bien estos agentes, y realicen las evaluaciones dermatológicas necesarias adaptadas al perfil de riesgo de cada paciente. Sin embargo, en la presente revisión no se han encontrado guías clínicas ni estudios prospectivos que demuestren que el seguimiento dermatológico mantenido y a largo plazo de los individuos bajo tratamiento con FAME tenga un impacto positivo en la morbimortalidad. Por último, sería recomendable efectuar un metaanálisis/revisión sistemática que evalúe el riesgo de CC asociado a los FAME.

Financiación

Este trabajo de investigación no ha recibido ningún tipo de apoyo financiero específico de instituciones públicas, privadas o sin ánimo de lucro.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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