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CARTA CIENTÍFICO-CLÍNICA
DOI: 10.1016/j.ad.2020.09.013
Open Access
Pruebas no corregidas. Disponible online el 29 de Julio de 2021
Queratoacantomas esporádicos en pacientes jóvenes: serie de casos y propuesta de algoritmo diagnóstico
Sporadic Kerathoacantomas in Young Patients: A Case Series and a Proposed Diagnostic Algorithm
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A. Tolla,
Autor para correspondencia
atoll@clinic.cat

Autor para correspondencia.
, D. Sitjasb, D. Morgado-Carrascoa, R.M. Pujolc,d
a Departamento de Dermatología, Hospital Clínic de Barcelona, Universidad de Barcelona, Barcelona, España
b Departamento de Dermatología, Hospital Universitari Josep Trueta, Girona, España
c Departamento de Dermatología, Hospital del Mar, Universitat Autònoma de Barcelona (UAB), Barcelona, España
d Grupo de Enfermedades Dermatológicas Inflamatorias y Neoplásicas, IMIM (Hospital del Mar Medical Research Institute), Barcelona, España
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Tabla 1. Casos reportados en la literatura de pacientes con queratoacantomas asociados al síndrome de Muir-Torre
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Sr. Director:

Los queratoacantomas (KA) son lesiones normalmente esporádicas y solitarias que aparecen en los pacientes que viven en zonas con exposición al sol. La exposición crónica al sol, el imiquimod, los inhibidores BRAF y los inhibidores de la vía del «erizo» pueden ser agentes desencadenantes. Las causas genéticas de los KA tales como el síndrome de Ferguson-Smith (epiteliomas escamosos autocurativos múltiples - MSSE) y el queratoacantoma eruptivo generalizado (síndrome de Grzybowski) se caracterizan por el desarrollo de docenas de cientos de KA en la edad temprana, y no están asociadas a otros tumores cutáneos o extracutáneos1. Otras enfermedades genéticas asociadas son el xeroderma pigmentosum y el síndrome de Muir-Torre (MTS).

Nuestro objetivo fue describir las características clínico-epidemiológicas y los trastornos genéticos asociados a los pacientes jóvenes con KA en nuestros centros, y desarrollar un algoritmo diagnóstico. Describimos el caso de tres pacientes que desarrollaron KA antes de los 40 años y albergaron enfermedades genéticas desconocidas predisponentes a estas lesiones cutáneas.

El paciente 1 fue un varón de 54 años de edad sin antecedentes familiares relevantes e historia personal de exposición intensa a la luz del sol, que había tenido más de diez KA desde los 39 años. Había desarrollado lesiones centrífugas crecientes en el antebrazo izquierdo tras radioterapia por un KA solitario. Las lesiones eran clínica e histológicamente sugerentes de queratoacantoma marginatum centrifugum (fig. 1). No se observó pérdida de los marcadores inmunohistoquímicos de MMR en los tumores, tratándose exitosamente las lesiones con retinoides orales y 5-fluorouracil intralesional. Se realizó un análisis de cribado del gen TGFBR1, detectándose una variante heterozigótica c.301 T>C probablemente patogénica.

Figura 1.

Keratoacantoma marginatum centrifugum. Nódulos queratinizantes de forma convexa de color rosado a color carne de 1 a 2 centímetros de diámetro con un tapón queratósico central, distribuidos en la periferia del campo de radiación previo (antebrazo izquierdo). El color de la figura solo puede verse en la versión electrónica del artículo.

(0,12MB).

El paciente 2 fue un varón de 38 años, de otro modo sano, que desarrolló un KA de rápido crecimiento de 13mm en la nariz. Su padre había fallecido a la edad de 53 años tras desarrollar cáncer de colon metastásico. La inmunohistoquímica de MMR reveló pérdida de MSH2 y MSH6. La lesión fue tratada con metotrexato intralesional, mostrando regresión completa en un periodo de 12 semanas. Se identificó una mutación heterozigótica constitutiva de c.142G>T en el gen MSH2 (que predijo la generación de una proteína truncada: p.Glu48*) mediante un papel de secuenciación de siguiente generación y validación de secuenciación Sanger, que confirmó el diagnóstico de síndrome de Lynch.

El paciente 3 fue un varón de otro modo sano sin antecedentes familiares, que desarrolló un KA de 17mm de diámetro en la región cervical a la edad de 38 años. Se extirpó quirúrgicamente la lesión y las tinciones inmunohistoquímicas de MMR reflejaron pérdida de MSH2 y MSH6. El estudio de genes MMR germinales mostró una gran deleción (c.(?_68)_1276+?del) que implicó a los exones 1 a 7 en el gen MSH2, lo cual confirmó el diagnóstico de síndrome de Lynch, subtipo MTS. El paciente desarrolló carcinoma pT2 de alto grado en el uréter a la edad de 41 años. También se extirparon a dicha fecha diversos adenomas sebáceos faciales y un KA en la región cervical.

El desarrollo de un KA solitario, o múltiples KA a edad temprana puede ser una señal distintiva de trastornos genéticos que pueden estar asociados a neoplasias malignas. Reconocer dichas asociaciones es importante, a fin de prevenir posibles complicaciones.

MSSE, una enfermedad autosómica dominante, está causado por las mutaciones del gen TGFBR1 junto con variantes permisivas en un locus cercano al locus TGFBR1 en el cromosoma 92. Los pacientes con MSSE desarrollan lesiones múltiples de crecimiento lento y se resuelven en meses, a medida que aparecen nuevas lesiones. Existe una penetración variable, que oscila entre portadores asintomáticos y pacientes que desarrollan lesiones desde la primera hasta la séptima década de la vida. Algunos pacientes pueden mostrar KCM, caracterizado por el desarrollo de lesiones de tipo arrecife de coral con expansión periférica progresiva y cicatrización central atrófica. El desarrollo de KCM tras la radioterapia debería sugerir el diagnóstico de MSSE3. Pueden utilizarse modalidades de tratamiento alternativas tales como retinoides orales, corticosteroides o metrotexato sistémico/intralesional4.

Xeroderma pigmentosum está asociado al desarrollo temprano de cáncer de piel, aunque los KA son raramente la manifestación primera del tumor. MTS se reporta en el 10-30% de las familias con síndrome de Lynch, que albergan principalmente las mutaciones de los genes MSH2 o MLH15,6. Deberían ensayarse los marcadores inmunohistoquímicos de MMR en muestras tumorales de los pacientes con neoplasias cutáneas sebáceas, KA múltiples y/o con inicio a edad temprana. Sin embargo, la falta de expresión de las proteínas MMR en neoplasias sebáceas no es exclusiva de los pacientes con MTS, y algunos casos mantienen la expresión de las proteínas MMR con un defecto de reparación del ADN de la línea germinal subyacente.

La revisión en la literatura muestra que aproximadamente el 89% de los pacientes con KA asociados a MTS albergan mutaciones de MSH2 (tabla 1), lo cual está en concordancia con la prevalencia mutacional reportada de las neoplasias cutáneas de no KA en MTS5–10. A menudo, los KA asociados a MTS7 no se distinguen histológicamente de los KA esporádicos. Los KA en pacientes con MTS se desarrollan normalmente antes de realizarse el diagnóstico de neoplasias viscerales, mientras que los tumores sebáceos en MTS se detectan de manera común tras el diagnóstico de dichas neoplasias.

Tabla 1.

Casos reportados en la literatura de pacientes con queratoacantomas asociados al síndrome de Muir-Torre

Autor, año  Sexo  Número de KA  Edad de la presentación (años)  Localización  Pérdida de MMR (IHC)en KA  MSI  Otras lesiones cutáneas  Tumor visceral en el índice(edad en años)  Antecedentes familiaresde neoplasias viscerales  Mutación germinal 
Muir et al., 1967 7  32  Cara  NR  NR  NR  -Carcinoma de células escamosas de laringe (38)-Adenocarcinoma de duodeno/íleo (40)  No  NR 
Mangold et al., 20046  NR  50  NR  MSH2  Sí  -Adenoma sebáceo-Carcinoma de células escamosas  -Transitional cell carcinoma uréter (66)-Carcinoma de yeyuno (66)  -Cáncer de útero,cáncer de intestino delgado, cáncer abdominal (madre)-Cáncer de mama (tío materno)  MSH2 (c.1578delC) 
Mangold et al., 20046  NR  Múltiple  57  NR  NR  Sí  Tumores sebáceos múltiples  -Carcinoma urotelial (56)  -Cáncer colorrectal (hermano)  MSH2 (Deleción exones 9,10) 
Mangold et al., 20046  NR  67  NR  NR  NR  Tumores sebáceos múltiples  -Carcinomas múltiples de colon (edad desconocida)  -Cáncer colorrectal (padre, hermano)  MSH2(c.2005. 2T>C) 
Mangold et al., 20046  NR  Múltiple  52  NR  No  Sí  Hiperplasias sebáceas  - Cáncer urotelial (52).- Cáncer de vejiga (53)-Carcinomas de colon (54)  -Carcinoma de colon (padre)  MSH2 (c1571. G>C) 
Ponti et al., 20058  -34-44  -Cuello-Tórax-Cabeza  MSH2/MSH6  Sí  Quistes sebáceos  -Colon (35)-Pelvis renal (54)  -Vejiga-Mama  MSH2(c2131C>T) 
Ponti et al., 20058  -86  Cabeza  -MLH1  Sí  NR  Gástrico (89)  -Mama-Gástrico  NR 
Stella et al., 200720  NR  NR  NR  NR  NR  NR  NR  Colon  NR  MSH2 (deleción exones 1-6) 
South et al., 20085  39  NR  -MLH1  NR  -Adenoma sebáceo  Colon (46)  NR  MLH1 (c.1489delC) 
South et al., 20085  57  NR  NR  NR  NR  Ninguno  Colon (hija)  MSH2 (c942. 3A>T) 
South et al., 20085  41  NR  NR  NR  NR  Colon (41)  NR  MSH2 (c942. 3A>T) 
South et al., 20085  63  NR  NR  NR  NR  -Endometrial (64)-Colon (71)  NR  MSH2 (c942. 3A>T) 
South et al., 20085  56  NR  NR  NR  NR  -Colon (58)  NR  MSH2 (c942. 3A>T) 
South et al., 20085  50  NR  NR  NR  NR  -Colon (60)  NR  MSH2 (Deleción exones 1-6) 
Frogatt et al., 199510  50  NR  NR  NR  NR  Colon (50)Útero (50)  NR  Enlace MSH2 
Informe actual  38  Nariz  MSH2/MSH6  NP  No  Ninguno  -Adenocarcinoma de colon (padre)  MSH2 (c142 G>T) 
Informe actual  38  Cuello  MSH2/MSH6  NP  Adenomas sebáceos  Carcinoma urotelial (41)  Ninguno  MSH2 (c.(?_68)_1276+?del) 

IHC: inmunohistoquímica; KA: queratoacantoma; M: mujer; MMR: mismatch repair protein expression (expresión de las proteínas reparadoras de desajustes); NR: no reportado; V: varón.

Se propone un algoritmo diagnóstico (fig. 2) para los pacientes de 50 años o menos que desarrollan KA esporádicos. Dicho algoritmo se basa en tres pilares: la presencia de antecedentes familiares de KA/cáncer colorrectal, tinciones inmunohistoquímicas para las proteínas MMR y estudios genéticos de los genes MMR y las alteraciones germinales en el gen TGFBR1.

Figura 2.

Algoritmo diagnóstico para pacientes de 50 o menos que desarrollan KA esporádicos. MMR: reparación de desajustes.

(0,28MB).
Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningun conflicto de intereses.

Agradecimientos

Quisiéramos agradecer a los Doctores Marta Pineda, Joan Brunet, Eleanor Reavey y David Goudie su ayuda prestada con relación al estudio genético de los casos reportados en este trabajo, y sus comentarios para mejorar el mismo.

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