La capecitabina es un profármaco del 5-fluorouracilo (5-FU) de administración oral, que se transforma en su metabolito activo a través de la enzima timidina fosforilasa, y cuyas principales indicaciones son el tratamiento del cáncer de mama y del cáncer colorrectal1. Dicho fármaco se ha relacionado con diversos efectos adversos mucocutáneos entre los que destacan el fenómeno recall por radioterapia, la fotosensibilidad, la inflamación de queratosis actínicas, las queratosis palmoplantares o el síndrome mano pie (SMP)2. Los trastornos de la pigmentación, en especial la hiperpigmentación, han sido descritos en relación con el uso de capecitabina, sobre todo en pacientes con fototipos oscuros3. Esta hiperpigmentación puede ser difusa, a veces con un predominio acral, con acentuación en los pliegues y con afectación mucosa ocasional. Sin embargo, la aparición de una pigmentación focal o lentiginosis acral asociada a la capecitabina, aunque descrita, es probable que se encuentre infradocumentada en la literatura.

Una paciente de 65 años de edad, con fototipo IV, en tratamiento quimioterápico de 3.ª línea con capecitabina por un carcinoma de mama metastásico, consultó a los 2meses de iniciar dicho tratamiento por la aparición de unas lesiones cutáneas pigmentadas en las palmas de las manos y las plantas de los pies.

A la exploración física se apreciaban unas máculas pigmentadas color marrón, focales y bien delimitadas respecto a la piel circundante, de entre 3 y 10mm de diámetro, localizadas predominantemente en las plantas y, en menor medida, en las palmas (fig. 1A y B). Con dermatoscopia de luz polarizada, en las lesiones predominaba un patrón paralelo de la cresta, con preservación del acrosiringio (fig. 1C). Cabe destacar que, de manera concomitante, presentaba signos de SMP de grado II, con disestesias, eritema y molestias al caminar, que aparecieron a partir del 3.er ciclo de tratamiento.

Figura 1.

A) Máculas pigmentadas de color marrón y aspecto lentiginoso distribuidas a lo largo de la superficie plantar de ambos pies. Se puede observar, así mismo, eritema y edema leve de predominio en ambos antepiés. B) Lesiones similares, de menor tamaño y en menor número, en ambas palmas de las manos. C) Imagen dermatoscópica de una lesión plantar, en la que se observa un patrón paralelo de la cresta, con preservación de las salidas de los conductos ecrinos (flechas).

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Pese a la observación de un patrón paralelo de la cresta en el examen dermatoscópico, dado el carácter multifocal y la reciente aparición de las lesiones, no se consideraron sospechosas y no se llevó a cabo examen histológico ni otras exploraciones complementarias. Se indicaron medidas de control sintomático del SMP y la paciente falleció unas semanas más tarde por la progresión de su enfermedad neoplásica.

La aparición de una pigmentación focal palmo-plantar asociada a la capecitabina se encuentra escasamente documentada. Tras una revisión de la literatura, hemos detectado 8 casos descritos en 5 artículos diferentes, publicados entre 2008 y 2019 (tabla 1). Sin embargo, hay que tener en cuenta que la terminología utilizada para denominar a esta entidad en cada caso es diferente, lo que dificulta la búsqueda bibliográfica.

La hiperpigmentación focal acral inducida por capecitabina parece ser más frecuente en pacientes con fototipos oscuros y en determinados grupos étnicos4. Sin embargo, los datos son limitados y existen algunos casos descritos en población caucásica5,6. Además, cabe destacar que en más de la mitad de los casos se ha asociado al desarrollo de SMP4,7. Teniendo en cuenta la elevada frecuencia de este síndrome durante el tratamiento con capecitabina, no existen datos suficientes que permitan establecer una relación entre ambas entidades.

La etiopatogenia de la hiperpigmentación asociada a 5-FU o sus profármacos es en gran parte desconocida. En algunos casos, se ha relacionado con un mecanismo de fotosensibilidad, pero esto probablemente no justifique la hiperpigmentación en zonas no fotoexpuestas, incluyendo la piel palmo-plantar3. En estas localizaciones, la piel se caracteriza por una mayor tasa de proliferación de las células basales y presenta, además, una elevada expresión de timidina fosforilasa. Esto podría justificar una mayor sensibilidad a estos fármacos citotóxicos y se ha propuesto como una posible explicación al desarrollo de SMP en pacientes en tratamiento con capecitabina8.

Respecto a la histopatología de estas lesiones, no hemos encontrado datos disponibles en relación con la capecitabina, quizá debido a la ausencia de sospecha de malignidad y a las características basales de los pacientes. Sin embargo, en 2casos similares descritos en relación con tegafur, otro profármaco de 5-FU, se observaron de forma variable hiperpigmentación de la capa basal, melanocíticos atípicos grandes en la capa basal, una proliferación de melanocitos individuales sin formación de nidos o la presencia de melanófagos en dermis superior9,10. En este sentido, Park et al. proponen que la lentiginosis acral asociada al tegafur podría deberse a una estimulación e hiperplasia directamente inducidas por el fármaco, y destacan su desaparición tras la interrupción del tratamiento10.

Desde el punto de vista dermatoscópico, estas lesiones pueden presentar un patrón paralelo de la cresta, asociado de forma característica al melanoma acral, pero en este caso con una preservación de la apertura de las glándulas ecrinas, como pudo observarse en nuestra paciente5,6. Con una frecuencia menor, se han descrito otros patrones dermatoscópicos, como un patrón paralelo del surco, en celosía o globular7,11. Cabe destacar que otras entidades benignas, como pigmentaciones exógenas, verrugas pigmentadas o hemorragias subcórneas, pueden presentar un patrón paralelo de la cresta. Más aún, determinados síndromes adquiridos o hereditarios, como el síndrome de Laugier-Hunziker y el síndrome de Peutz-Jeghers, respectivamente, pueden presentar máculas pigmentadas acrales con este patrón dermatoscópico12,13. Este último tiene especial importancia como diagnóstico diferencial, dada la predisposición de estos pacientes a desarrollar tumores digestivos y mamarios que, por otra parte, son las principales indicaciones de la capecitabina.