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que involucra&#44; a trav&#233;s de un proceso inflamatorio&#44; una sensibilizaci&#243;n de las neuronas que procesan el picor y el desarrollo de ciclo de RPIA que empeora la patolog&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un nexo com&#250;n en estos trastornos es la citoquina IL-31&#46; Se defini&#243; la IL-31 como una &#171;citoquina pruritog&#233;nica&#187; debido a sus altos niveles tisulares y s&#233;ricos en pacientes con enfermedades pruriginosas y al&#233;rgicas&#44; y a un potencial v&#237;nculo entre los sistemas inmunol&#243;gico y neuronal para inducir el prurito&#59; pero los efectos de la IL-31 no se limitan a la inducci&#243;n de prurito&#44; sino que tienen un amplio espectro incidiendo en la estimulaci&#243;n directa de las neuronas sensoriales relacionadas con el picor&#44; actuando como una citoquina proinflamatoria&#44; inmunomoduladora y con efecto directo sobre una remodelaci&#243;n alterada del tejido epitelial &#40;ciclo RPIA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">6&#8211;12</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por ello&#44; la IL-31 se ha convertido en un objetivo cl&#237;nico clave para la farmacoterapia biol&#243;gica como es el caso de nemolizumab que es un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea el receptor &#945; de la IL-31 &#40;IL-31RA&#41; y evitando as&#237; la actividad biol&#243;gica de la IL-31 e interrumpiendo el ciclo RPIA clave en estos trastornos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">La IL-31 y el complejo IL-31R</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La IL-31 fue descrita por primera vez por Dillon et al<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> en 2004&#46; Se observ&#243; que los ratones que sobreexpresaban IL-31 desarrollaban prurito grave&#44; alopecia y lesiones cut&#225;neas&#46; La IL-31 es una tetra-helicoidal de cadena corta perteneciente a la familia de citoquinas IL-6&#46; A esta familia pertenecen entre otras el factor inhibidor de la leucemia&#44; oncostatina M &#40;OSM&#41;&#44; cardiotropina-1&#44; IL-6 y IL-11&#46; Estas citoquinas participan en el crecimiento neuronal&#44; en el metabolismo &#243;seo&#44; en el desarrollo card&#237;aco y en la regulaci&#243;n inmunitaria&#44; as&#237; como en la diferenciaci&#243;n de c&#233;lulas T&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La IL-31 es secretada mayoritariamente por linfocitos c&#233;lulas T de memoria CD4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CLA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>de tipo Th2<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;14&#44;15</span></a> y tambi&#233;n por otros tipos celulares como macr&#243;fagos&#44; mastocitos&#44; monocitos&#44; c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#44; eosin&#243;filos y bas&#243;filos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El receptor IL-31R es un complejo heterodim&#233;rico formado por el receptor &#945; IL-31R y por el receptor &#946; de la oncostatina M &#40;OSMR&#41;&#44; mientras que el resto de miembros de la familia de citoquinas IL-6 tienen en com&#250;n la cadena de glucoprote&#237;na 130 &#40;gp130&#41;&#46; La IL-31 se une a la subunidad &#945; del IL-31R&#44; pero no a la subunidad OSMR en el complejo IL-31R&#46; Sin embargo&#44; tras acoplarse&#44; OSMR convierte a IL-31R en un receptor de alta afinidad y aumenta la uni&#243;n de IL-31<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;11&#44;16</span></a>&#46; La uni&#243;n de la IL-31 a este receptor da como resultado la fosforilaci&#243;n y la activaci&#243;n de una triple cascada intracelular&#58; a&#41; las Janus Kinasa 1 y 2 &#40;JAK1&#47;JAK2&#41; junto a sus transductores de se&#241;al y activadores de la transcripci&#243;n 1&#44; 3 y 5 &#40;STAT1&#44; STAT3 y STAT5&#41; &#40;en mayor medida 3 que 1 y 5&#41;&#44; b&#41; la v&#237;a de la proteinquinasa B &#40;PI3K&#47;AKT&#41; y c&#41; la v&#237;a de proteinquinasa activada por mit&#243;genos &#40;MAPK&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;9&#44;13&#44;16</span></a>&#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Una amplia variedad de c&#233;lulas epiteliales&#44; neuronales e inmunes como son queratinocitos&#44; fibroblastos&#44; c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#44; mastocitos&#44; macr&#243;fagos&#44; bas&#243;filos&#44; eosin&#243;filos y neuronas perif&#233;ricas y de los ganglios de la ra&#237;z dorsal &#40;GRD&#41;&#44; expresan este receptor IL-31R por lo que su activaci&#243;n producir&#225; efectos directos e indirectos sobre el picor&#44; la inflamaci&#243;n y la alteraci&#243;n de la barrera cut&#225;nea entre otros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">16&#8211;20</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">La IL-31 y el prurito cut&#225;neo</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La sensaci&#243;n de prurito en la piel viene mediada por fibras nerviosas de peque&#241;o tama&#241;o&#44; como las fibras-C&#44; originadas en las neuronas de los GRD y&#44; que se transmiten a la m&#233;dula espinal&#44; al hipot&#225;lamo y finalmente al cerebro &#40;los nervios perif&#233;ricos no expresan receptor IL-31R&#41;&#46; Existen m&#250;ltiples agentes prurit&#243;genos aparte de la IL-31&#44; como la IL-13&#44; la IL-4&#44; la histamina&#44; la catepsina S y la cloroquina entre otros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;21&#44;22</span></a>&#46; Las neuronas GRD expresan el receptor IL-4R&#945; para la IL-4 e IL-13 que son tambi&#233;n citoquinas pruriginosas y que incrementan el potencial de acci&#243;n evocado de la histamina y de la IL-31 participando en la formaci&#243;n del picor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El picor inducido por la v&#237;a de la histamina &#40;histamina&#47;HIR&#41; o de la cloroquina &#40;cloroquina&#47;MrgprA3&#41; por ejemplo&#44; requieren del polip&#233;ptido natriur&#233;tico b &#40;PPNB&#41;&#44; del p&#233;ptido liberador de la gastrina &#40;PLG&#41; y sus receptores para transmitir la se&#241;al de prurito por la m&#233;dula espinal&#46; Por el contrario&#44; el picor inducido por IL-31 precisa de la neuroquinina B &#40;NQB&#41; en lugar del PPNB para liberar PLG&#46; Tal vez por ello&#44; el picor inducido con IL-31 no se aten&#250;a significativamente con antihistam&#237;nicos&#44; dexametasona o tacrolimus<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;24&#44;25</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de mediar en la sensaci&#243;n de prurito&#44; la IL-31 tambi&#233;n estimula la elongaci&#243;n y la ramificaci&#243;n de las peque&#241;as neuronas GRD&#46; Esta elongaci&#243;n es dependiente de la activaci&#243;n de STAT3 e independiente del receptor de potencial transitorio V1 &#40;TRPV1&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;26</span></a>&#46; Ello sugiere que la IL-31 puede promover sensibilidad a est&#237;mulos m&#237;nimos como el picor mantenido y contribuir a la hipersensibilidad caracter&#237;stica de la DA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;26</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">La IL-31 en funci&#243;n barrera&#44; la inflamaci&#243;n cut&#225;nea y el remodelado tisular</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los queratinocitos de la piel expresan en abundancia los receptores de la IL-31RA y OSMR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; En ellos la IL-31 reduce el ciclo y la diferenciaci&#243;n celular junto a la expresi&#243;n de prote&#237;nas barrera como la filagrina&#44; involucrina y citoqueratina 10&#44; lo que altera la funci&#243;n barrera cut&#225;nea y&#44; a su vez&#44; incrementa la expresi&#243;n de IL-1&#945;&#44; IL-20 y IL-24 que contribuye tambi&#233;n a la alteraci&#243;n de la formaci&#243;n de la barrera cut&#225;nea y permite la penetraci&#243;n de al&#233;rgenos e irritantes&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; la IL-31 potencia la inflamaci&#243;n induciendo la expresi&#243;n de varias quimioquinas en queratinocitos que son atrayentes de linfocitos de memoria Th2 como CCL17&#47;TARC y CCL22&#47;MDC&#44; adem&#225;s de CCL19&#47;MIP-3&#946;&#44; CCL23&#47;MIP-3&#44; CCL4&#47;MIP-1&#946; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El receptor IL-31R est&#225; expresado en monocitos&#44; macr&#243;fagos&#44; c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#44; eosin&#243;filos&#44; mastocitos y bas&#243;filos y su activaci&#243;n provoca diferentes efectos&#46; En los bas&#243;filos la estimulaci&#243;n por IL-31 provoca que se secreten grandes cantidades de IL-4 e IL-13 en lugar de histamina&#46; Esto es relevante ya que la IL-4 provoca la diferenciaci&#243;n de c&#233;lulas T en Th2 &#40;potentes secretoras de IL-31&#41; y podr&#237;a actuar como se&#241;al activadora en las inflamaciones cut&#225;neas tipo 2&#46; En eosin&#243;filos y c&#233;lulas dendr&#237;ticas induce la secreci&#243;n de un set de citoquinas proinflamatorias y quimioquinas &#40;TNF-&#945;&#44; IL1&#946;&#44; IL-6&#44; CXCL1&#44; CXCL8&#44; CCL2&#44; CCL5 y CCL22&#41; incrementada en presencia de queratinocitos pero no fibroblastos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;10&#44;27</span></a>&#46; A trav&#233;s de estas mol&#233;culas&#44; la IL-31 puede atraer a la zona inflamada a neutr&#243;filos &#40;CXCL1&#44; CXCL8&#41;&#44; c&#233;lulas dendr&#237;ticas &#40;CCL2&#41;&#44; Th1 &#40;CCL5&#41; y Th2 &#40;CCL2&#41; o promover angiog&#233;nesis&#44; inflamaci&#243;n &#40;CXCL1&#44; CXCL8&#41; y&#47;o modelaci&#243;n del tejido &#40;CCL2&#44; IL-6&#41;&#46; Otras citoquinas &#40;TNF-&#945;&#44; IL1&#946;&#44; IL-6&#41; pueden afectar a las funciones de las c&#233;lulas T&#44; c&#233;lulas B y c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#44; as&#237; como activar otras c&#233;lulas epiteliales a su alrededor&#46; Varias c&#233;lulas inmunes a su vez producen IL-31&#58; Los eosin&#243;filos pueden liberar tambi&#233;n IL-13&#44; e incrementar dicha liberaci&#243;n en presencia de citoquinas Th2&#44; as&#237; como los mastocitos&#44; bas&#243;filos&#44; macr&#243;fagos&#44; monocitos y c&#233;lulas dendr&#237;ticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;28&#44;29</span></a>&#46; De esta forma la inflamaci&#243;n por IL-31 puede amplificarse por varios de estos bucles en c&#233;lulas del sistema inmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; El remodelado tisular se produce como consecuencia de episodios de inflamaci&#243;n cr&#243;nica asociados a respuesta Th2&#46; En la dermatitis at&#243;pica las lesiones liquenificadas han estado sometidas a remodelado tisular&#46; La expresi&#243;n de IL-31RA se encuentra aumentada en fibroblastos de tejido fibr&#243;tico as&#237; como los niveles de IL-31 en plasma de pacientes con fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; La IL-31 afecta la expresi&#243;n g&#233;nica de mecanismos de proliferaci&#243;n e inducci&#243;n de col&#225;geno de tipo y fibroblastos cut&#225;neos&#46; Por esta raz&#243;n el bloqueo de Il-31 puede ser beneficiosa en estas situaciones&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Visto en conjunto&#44; la IL-31 se muestra como un regulador clave entre sistema inmunitario&#44; el sistema nervioso y la piel &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen varias mol&#233;culas en diversas fases de investigaci&#243;n que tienen como diana la IL-31&#46; Parad&#243;jicamente en veterinaria ya se dispone en la pr&#225;ctica cl&#237;nica de Lokivetmab&#44; anticuerpo monoclonal caninizado dirigido a bloquear la IL-31 y aprobado para el tratamiento del prurito asociado a la dermatitis al&#233;rgica y al tratamiento de las manifestaciones cl&#237;nicas de la dermatitis at&#243;pica en perros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo que respecta a investigaci&#243;n en humanos se dispone de informaci&#243;n de tres mol&#233;culas BMS-981164&#44; vixarelimab y el objeto de la presente revisi&#243;n nemolizumab&#46; BMS-981164 es un anticuerpo discontinuado cuyo ensayo cl&#237;nico en Fase I &#40;NCT01614756&#41; finaliz&#243; en una etapa temprana y no se han publicado los resultados&#46; Vixarelimab &#40;KPL-716&#41; es un anticuerpo anti-OSMR actualmente en investigaci&#243;n y que ha demostrado en un ensayo cl&#237;nico fase IA&#47; IB una mejor&#237;a del EASI y en las escalas de prurito comparado con placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">La inhibici&#243;n de la IL-31 en DA y prurigo nodular&#58; nemolizumab</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El picor es el s&#237;ntoma m&#225;s perjudicial en la DA y el PN&#44; causa que los pacientes se rasquen persistentemente y entren en el ciclo de RPIA&#46; Esto tiene como consecuencia directa alteraciones del sue&#241;o&#44; de la calidad de vida &#40;CDV&#41; as&#237; como de su desempe&#241;o diario<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">2&#8211;5</span></a>&#46; De esta forma&#44; en los pacientes con PN y DA moderada o grave el objetivo terap&#233;utico primario debe ser el bienestar a trav&#233;s del control del prurito&#44; la mejora de la dermatitis &#40;reduciendo la inflamaci&#243;n y restaurando la funci&#243;n barrera cut&#225;nea&#41; as&#237; como la mejora objetiva del sue&#241;o y de la CDV como resultado final&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nemolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que al administrarse por v&#237;a subcut&#225;nea se une a la subunidad &#945; del receptor de la IL-31 y bloquea la activaci&#243;n del receptor celular&#46; En la actualidad ya se dispone de varias evidencias cl&#237;nicas publicadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">33&#8211;39</span></a> con resultados relevantes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el primer estudio en humanos con dosis &#250;nica en fase 1&#47;1b&#44; nemolizumab mostr&#243; una buena tolerabilidad y una reducci&#243;n significativa del prurito de alrededor del 50&#37; en la semana 4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; En este estudio&#44; que const&#243; de tres fases&#44; se estudiaron dosis de 0&#44;003<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg a 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg por kg&#44; en pacientes adultos sanos&#44; para&#58; a&#41; realizar el escalado de dosis y valorar la seguridad y tolerabilidad &#40;primera fase&#41;&#44; de 0&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg y 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg por kg de peso en paciente sano vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> placebo&#44; b&#41; para valorar seguridad y tolerabilidad de las dosis escogidas &#40;segunda fase&#41; y c&#41; una tercera fase a la que se sumaba el an&#225;lisis de eficacia de esas mismas dosis en pacientes adultos con DA frente a placebo&#46; En esta fase&#44; a la reducci&#243;n del prurito se sum&#243; una mejora significativa en la calidad del sue&#241;o &#40;alrededor del 80&#37;&#41; y una reducci&#243;n significativa en el uso de hidrocortisona t&#243;pica frente a placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio fase 2 valor&#243; la eficacia y seguridad de nemolizumab&#44; a dosis de 0&#44;1&#44; 0&#44;5 y 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg por kg cada 4 semanas &#40;c4s&#41; as&#237; como una dosis exploratoria de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg kg cada 8 semanas &#40;c8s&#41;&#44; tanto a corto plazo &#40;12 semanas&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> placebo como a largo plazo &#40;extensi&#243;n de 52 semanas y 64 semanas en total&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; A las 12 semanas se observ&#243; una reducci&#243;n significativa del prurito de aproximadamente un 60&#37; &#40;-43&#44;7&#37; con 0&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#44; -59&#44;8&#37; con 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg y -63&#44;1&#37; con 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg c4s&#44; y del -20&#44;9&#37; con placebo&#59; p&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41; que se increment&#243; hasta aproximadamente un 80&#37; a las 64 semanas &#40;-73&#37; con 0&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#44; -89&#44;6&#37; con 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg y -74&#44;7&#37; con 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg c4s y del -79&#37; con 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg c8s&#41;&#46; Un r&#225;pido descenso en la escala visual anal&#243;gica &#40;EVA&#41; del picor se observ&#243; ya desde la primera semana de administraci&#243;n &#40;desde el tercer d&#237;a las gr&#225;ficas se separan claramente con un descenso promedio de las 3 dosis de un 20&#37; vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> 5&#37; con placebo&#41;&#46; El porcentaje de cambio medio desde el inicio en EASI&#44; SCORAD&#44; BSA afectada&#44; alteraciones del sue&#241;o e IGA mantuvo en incremento los valores registrados desde las 12 hasta las 64 semanas&#46; Alcanzaron una EASI75 a las 64 semanas aproximadamente el 70&#37; de los pacientes con nemolizumab &#40;68&#37;&#44; 68&#37;&#44; 66&#37; con 0&#44;1&#44; 0&#44;5&#44; 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg c4s respectivamente y un 74&#37; con 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg c8s&#41;&#46; Esta mejora se correspondi&#243; con una reducci&#243;n en el uso de corticoides t&#243;picos &#40;CT&#41; proporcional a la dosis administrada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para facilitar la pr&#225;ctica cl&#237;nica se estudi&#243; una &#250;nica dosis base independiente del peso&#46; Un modelo de simulaci&#243;n sobre el an&#225;lisis farmacocin&#233;tico y farmacodin&#225;mico &#40;PK&#47;PD&#41;&#44; respaldaba el uso de una dosis &#250;nica mensual de entre 25 y 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg c4s para pacientes por debajo de 110 y 135<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#46; La escala anal&#243;gica visual de prurito simulado apoy&#243; utilizar esta optimizaci&#243;n de dosis durante las siguientes fases del programa de desarrollo cl&#237;nico de nemolizumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un ensayo cl&#237;nico fase 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>b analiz&#243; la efectividad y seguridad de 10&#44; 30 y 90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de nemolizumab administrados c4s vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> placebo ambos a&#241;adidos a CT durante 24 semanas de seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Se observ&#243; una mejora significativa del EASI en todas las dosis&#44; siendo la de 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg la m&#225;s efectiva&#46; Nemolizumab 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg c4s redujo el EASI a las 16 semanas en -66&#44;8&#37; vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> 43&#44;1&#37; y a las 24 semanas en -68&#44;8&#37; vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> 52&#37; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;016 y p&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01 para nemolizumab y placebo respectivamente&#41;&#46; Se registraron reducciones significativas en el EASI desde la semana 8 &#40;p&#8804;0&#44;01&#41;&#46; A las 16 semanas se consigui&#243; el objetivo del EASI50 en el 59&#44;6&#37; vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> 36&#44;8&#37; de los pacientes &#40;nemolizumab vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> placebo&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;016&#41; y del EASI75 en el 45&#44;6&#37; vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> 26&#44;3&#37; de los pacientes &#40;nemolizumab vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> placebo&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;014&#41;&#46; A las 24 semanas alcanzaron un EASI50 el 66&#44;7&#37; vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> 43&#44;9&#37; &#40;vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> placebo&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;014&#41; y un EASI75 el 45&#44;6&#37; vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> 26&#44;3&#37; &#40;vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> placebo&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;014&#41; de los pacientes&#46; Respecto al picor&#44; nemolizumab present&#243; una reducci&#243;n del prurito del -67&#44;3&#37; vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> -35&#44;8&#37; con placebo en la semana 24 evidenciando diferencias significativas vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> placebo ya desde la semana 1 de administraci&#243;n &#40;p&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&#41;&#46; El IGA&#44; PPNRSR&#44; Sleep Disturbance NRS&#44; DLQI&#44; EQ5D y HADS mejoraron y se redujo el uso de CT en un 30-40&#37; vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; La dosis de 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg est&#225; actualmente bajo evaluaci&#243;n en varios ensayos pivotales de fase 3&#46; Los resultados de estos estudios aportar&#225;n informaci&#243;n sustancial sobre la dosificaci&#243;n cl&#237;nica de nemolizumab&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha publicado un ensayo fase 3 realizado con la dosis de 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg c4s vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> placebo&#44; ambos con CT &#40;lo m&#225;s parecida a la pr&#225;ctica cl&#237;nica real&#41; y un seguimiento de 16 semanas&#46; La reducci&#243;n del prurito mediante EVA fue el objetivo principal&#46; A las 16 semanas se redujo significativamente el prurito del -42&#44;8&#37; vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> -21&#44;42&#37; &#40;nemolizumab vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> placebo&#59; p&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41; y tambi&#233;n el EASI &#40;-49&#37; vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> -33&#44;2&#37;&#41;&#44; DLQI &#40;40&#37; vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> 21&#37;&#41; e ISI &#40;55&#37; vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> 21&#37;&#41;&#46; Se registr&#243; diariamente el prurito durante la semana 1 lo que permiti&#243; detectar diferencias significativas en la EVA media desde el d&#237;a 2 tras la inyecci&#243;n de nemolizumab&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha publicado un metaan&#225;lisis de la eficacia y seguridad de nemolizumab en DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Nemolizumab produjo mejoras significativas en la eficacia y seguridad en varios &#237;ndices cl&#237;nicos de la DA y una disminuci&#243;n significativa del EASI en comparaci&#243;n con placebo y una reducci&#243;n significativa de la puntuaci&#243;n SCORAD en el grupo de nemolizumab vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> placebo&#46; En el grupo de nemolizumab&#44; la EVA para prurito fue de -3&#44;95 &#40;IC del 95&#37;&#58; -5&#44;56 a -2&#44;37&#59; p &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46; Se mostr&#243; una disminuci&#243;n significativa en la puntuaci&#243;n media de la BSA en nemolizumab en comparaci&#243;n con el control &#40;DE<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>-0&#44;19&#59; IC del 95&#37;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>-0&#44;35 a -0&#44;03&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;019&#41;&#44; en EASI &#40;DME<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>-0&#44;31&#59; IC del 95&#37;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>-0&#44;45 a -0&#44;17&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41; y en la IGA &#40;RR&#44; 0&#44;81&#59; IC del 95&#37;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>-0&#44;65 a -1&#44;01&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;064&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evidencia recoge la elevada eficacia de nemolizumab en el alivio del prurito<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">33&#8211;38&#44;39</span></a>&#44; as&#237; como su rapidez de acci&#243;n desde la primera inyecci&#243;n&#44; llegando tener diferencias desde el segundo d&#237;a tras la inyecci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#44; lo que se traslada a una r&#225;pida mejora en el EASI &#40;significativa desde la semana 8<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#41;&#46; Un reciente estudio cuantific&#243; la velocidad a la que los f&#225;rmacos sist&#233;micos para la DA reducen el prurito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; Se calcul&#243; el valor TIMEACLIR-Itch para representar el tiempo hasta una reducci&#243;n significativa del picor&#46; Nemolizumab alcanz&#243; el TIMEACLIR-Itch m&#225;s r&#225;pidamente que los agentes biol&#243;gicos dirigidos a IL-4 o a IL-4&#47;13 y con una rapidez comparable a los inhibidores de mol&#233;culas peque&#241;as &#40;JAK&#41;&#44; demostrando el papel que tiene la IL-31 en la generaci&#243;n de prurito y el papel que desempe&#241;an los inhibidores de JAK en la mejora del prurito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos datos parecen aclarar el papel clave de la IL-31 como causante de picor&#44; inflamaci&#243;n y alteraci&#243;n de la barrera cut&#225;nea y remodelado de la piel&#46; Nemolizumab rompe el ciclo de rascado-picor-inflamaci&#243;n-alteraci&#243;n cut&#225;nea &#40;RPIA&#41; y su rapidez de acci&#243;n sobre el picor se traduce r&#225;pidamente en mejora de la calidad del sue&#241;o&#44; mejora de la dermatitis &#40;EASI y SCORAD&#41; y mejora de la CDV &#40;DLQI&#41;&#46; Este r&#225;pido alivio del picor y de la calidad del sue&#241;o se correlacion&#243; con una mejora en la productividad en el trabajo y reducci&#243;n de las limitaciones en la actividad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Los pacientes del estudio de fase 2<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span></a> respondieron al cuestionario Work Productivity an Activity Impairment-Atopic Dermatitis &#40;WPAI-AD&#41;&#46; Nemolizumab mejor&#243; la productividad y la actividad significativamente ya desde la semana 4 y se mantuvo hasta la 64&#46; La mejora del WPA-ADI se correlacion&#243; directamente con la magnitud de la reducci&#243;n del prurito y mejora de la calidad del sue&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; La gravedad de la DA o los valores de CDV influyen en el WPAI-AD pero en menor medida&#44; y recalcan que el control r&#225;pido del prurito y de la calidad del sue&#241;o deben ser el primer objetivo en el control de este tipo de pacientes&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nemolizumab ha sido estudiado en PN moderado y grave en un estudio fase 2 de 12 semanas de duraci&#243;n a una dosis de 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg c4s vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; La variable principal fue el cambio porcentual&#44; desde el inicio&#44; en la puntuaci&#243;n m&#225;xima promedio para el prurito en la escala de calificaci&#243;n num&#233;rica en la semana 4&#46; Los resultados secundarios incluyeron medidas adicionales de picor y gravedad de la enfermedad hasta las 12 semanas&#46; La puntuaci&#243;n inicial de prurito fue de 8&#44;4 en cada grupo&#46; En la semana 4&#44; el prurito se redujo en -4&#44;5 puntos &#40;-53&#44;0&#37;&#41; vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> -1&#44;7 puntos &#40;-20&#44;2&#37;&#41; con nemolizumab vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> placebo&#59; P &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001 &#40;el cambio en el prurito a favor de nemolizumab se manifest&#243; ya desde el segundo d&#237;a tras la inyecci&#243;n&#44; -10&#44;3&#37; vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> -4&#44;4&#37;&#41;&#46; Un 29&#37; de los pacientes con nemolizumab declar&#243; presentar picor nulo o casi nulo vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> ninguno de ellos en el grupo placebo&#46; Respecto a las lesiones del PN&#44; el 24&#37; de los pacientes present&#243; un 75&#37; de las lesiones curadas con nemolizumab vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> 11&#37; de pacientes con placebo&#46; La calidad del sue&#241;o valorado por el NRS Sleep Quality mejor&#243; ya desde la primera semana &#40;-23&#44;4&#37; vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> -5&#44;1&#37;&#41; y se ampli&#243; a las 4 semanas &#40;-56&#44;4&#37; vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> &#8211;26&#44;6&#41; con nemolizumab vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> placebo&#46; A las 12 semanas no cambiaron los valores de prurito respecto a la semana 4&#44; nemolizumab present&#243; una mayor reducci&#243;n en el n&#250;mero medio de lesiones &#40;-12&#44;6 vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> -6&#44;1&#41; y se observ&#243; una mejora en la CDV medida por DLQI frente a placebo &#40;59&#37; vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> 31&#37; de los pacientes presentaron un cambio cl&#237;nico importante m&#237;nimo de 4 puntos&#41;&#46;</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Nemolizumab&#46; Tolerabilidad y seguridad</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La tolerabilidad y seguridad de nemolizumab ha sido evaluada en los estudios y en el metaan&#225;lisis antes mencionado&#46; En general&#44; nemolizumab present&#243; una buena seguridad y una tolerabilidad comparable a placebo en los estudios de DA a corto plazo &#40;12&#44; 16 o 24 semanas&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;34&#44;36&#44;38</span></a> que se mantuvo a largo plazo &#40;64 semanas&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De entre los efectos secundarios relacionados con el tratamiento se encontraron el empeoramiento de la DA y el edema perif&#233;rico &#40;el empeoramiento de la DA no se correlacion&#243; con la eficacia en la reducci&#243;n del prurito y los mecanismos subyacententes no est&#225;n claros&#41;&#44; alteraciones de la creatin quinasa &#40;CK&#41;&#44; infecciones no dermatol&#243;gicas &#40;nasofaringitis&#44; infecci&#243;n del tracto respiratorio superior y gastroenteritis&#41;&#44; y la reacci&#243;n local por la inyecci&#243;n &#40;la aparici&#243;n de reacci&#243;n local por inyecci&#243;n se redujo con el uso continuado del producto&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio de PN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#44; nemolizumab mostr&#243; un perfil de seguridad y tolerabilidad similar a placebo&#46; Los efectos adversos relacionados con el tratamiento fueron la nasofaringitis y la infecci&#243;n del tracto respiratorio superior&#44; s&#237;ntomas digestivos &#40;dolor abdominal y diarrea&#41;&#44; as&#237; como musculoesquel&#233;ticos &#40;artralgias&#44; dolor de espalda&#44; fibromialgia y dolor en la mand&#237;bula&#41;&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Conclusiones</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La citoquina IL-31 es un regulador clave de m&#250;ltiples mecanismos de las enfermedades inflamatorias cr&#243;nicas de la piel como la DA y el NP&#46; Con su papel clave en la estimulaci&#243;n directa de las neuronas sensoriales relacionadas con el prurito y contribuyendo a la inflamaci&#243;n y a la alteraci&#243;n de la barrera cut&#225;nea remodelado&#44; la IL-31 es una citoquina que comunica la respuesta del sistema inmunitario de la piel con el nervioso&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por su mecanismo de acci&#243;n&#44; nemolizumab&#44; modula la respuesta neuroinmunitaria&#44; bloqueando directamente la se&#241;alizaci&#243;n del prurito y aliviando r&#225;pidamente el picor sensorial&#44; controlando la inflamaci&#243;n y reduciendo la gravedad del eccema en DA y de las lesiones pruriginosas del PN al restaurar la funci&#243;n epitelial y promover la integridad de la barrera cut&#225;nea&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los ensayos cl&#237;nicos nemolizumab demuestra significativamente que bloquear la IL-31 conlleva una mayor reducci&#243;n del prurito vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> placebo durante un per&#237;odo de hasta 64 semanas en pacientes con DA moderada o grave que no hab&#237;an tenido una respuesta adecuada a los f&#225;rmacos t&#243;picos y antihistam&#237;nicos&#44; as&#237; como mejoras en las variables t&#237;picas de valoraci&#243;n de estos trastornos como EASI&#44; SCORAD&#44; DLQI e IGA&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nemolizumab se presenta como una nueva alternativa que brindar&#225; a los dermat&#243;logos el control de la enfermedad que necesitan para transformar los d&#237;as y las noches de los pacientes con DA y PN&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Financiaci&#243;n</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La redacci&#243;n de la revisi&#243;n ha contado con el soporte de una beca de investigaci&#243;n de laboratorios Galderma&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Conflicto de intereses</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Indicaci&#243;nAutor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Crit&#46; inclusi&#243;n Tratamiento&#47;control&#44; n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Objetivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resultados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tolerabilidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Fase1 Escalado de dosis&#46; &#40;0&#44;003-3 mg&#47;kg&#41;&#46;Fase1b0&#44;3&#47;1&#47;3 mg&#47;kg&#218;nica inyecci&#243;n vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> PL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Mal control con tto&#46; t&#243;pico previo&#44; BSA&#8805;5&#37;&#44; EVA Prurito&#8805;5 e IGA&#8805;327 NE &#47;9 PL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SeguridadTolerabilidadEficacia&#40;EVA prurito&#44; eficiencia en sue&#241;o y uso hidrocortisona&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Buen perfil de seguridad&#46;Reducci&#243;n significativa del prurito &#40;-50&#37; aprox&#46;&#41; con NE&#44; vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> PL &#40;-20&#37; aprox&#46;&#41; a la semana 4&#59;Incremento calidad del sue&#241;o &#40;&#43;80&#37; aprox&#46;&#41; NE vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> PL &#40;&#43;50&#37; aprox&#46;&#41;&#59;Reducci&#243;n significativa uso hidrocortisona con NE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Buen perfil de seguridad con solo una dosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dermatitis at&#243;picamoderada a graveRuzicka T et al<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fase 20&#44;1&#47;0&#44;5&#47;2 mg&#47;kg c4s y2 mg&#47;kg c8s vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> PL12 semanas seguimiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mal control con tto&#46; t&#243;pico previo&#44; EASI&#8805;10&#44; EVA PruritoS&#8805;5 e IGA&#8805;3216 NE&#47;53 PL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Eficacia EVA pruritoEASI&#44; SCORAD&#44; IGA&#44; BSA&#44; PVRS&#44; SD-VAS&#44; reducci&#243;n uso CT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reducci&#243;n significativa del prurito del -43&#44;7&#37; con 0&#44;1 mg&#47;kg&#44; -59&#44;8&#37; con 0&#44;5 mg&#47;kg y -63&#44;1&#37; con 2 mg&#47;kg c4s&#44; y del -20&#44;9&#37; con placebo&#44; en la semana 12&#46;Significativa mejora con NE en el resto de par&#225;metros&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tolerabilidad similar a placebo&#46; La exacerbaci&#243;n de la DA y el edema perif&#233;rico es m&#225;s frecuente con NE&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dermatitis at&#243;picamoderada a graveKabashima K et al<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fase 20&#44;1&#47;0&#44;5&#47;2 mg&#47;kg c4s y2 mg&#47;kg c8s vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> PL52 semanas seguimiento &#40;estudio extensi&#243;n de <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mal control con tto&#46; t&#243;pico previo&#44; EASI&#8805;10&#44; EVA Prurito S&#8805;5 e IGA&#8805;3131 NE&#47;37 PL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Eficacia EVA pruritoEASI&#44; SCORAD&#44; IGA&#44; BSA&#44; PVRS&#44; SD-VAS&#44; reducci&#243;n uso CT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reducci&#243;n significativa del prurito del -73&#37; con 0&#44;1 mg&#47;kg&#44; -89&#44;6&#37; con 0&#44;5 mg&#47;kg y -74&#44;7&#37; con 2 mg&#47;kg c4s y del -79 con 2 mg&#47;kg c8s&#44; en la semana 64&#46; La reducci&#243;n en el prurito se increment&#243; con el tiempo de tratamiento desde las 14 a las 64 semanas&#46;Se mantuvo o increment&#243; la mejora con NE en el resto de los par&#225;metros a las 64 semanas&#46; Mejora de EASI75 en m&#225;s del 65&#37; de los pacientes con 0&#44;1&#47;0&#44;5&#47;2 mg&#47;kg c4s y del EASI75 en 2 mg&#47;kg c8s a las 64 semanas&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tolerabilidad mantenida a largo plazo&#46; La exacerbaci&#243;n de la DA&#44; nasofaringitis&#44; IRTS&#44; incremento CK&#44; el edema perif&#233;rico y la reacci&#243;n local por inyecci&#243;n fueron los m&#225;s frecuente con NE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dermatitis at&#243;picamoderada a graveSilverberg M et al<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fase 2b10&#47;30&#47;90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg c4s vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> PL&#40;con esteroides t&#243;picos&#41;24 semanas seguimiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mal control con tto&#46; t&#243;pico previo&#44; EASI&#8805;12&#44; PPNRS&#8805;7&#44; IGA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3-4 y BSA&#8805;10&#37;169 NE &#47;37 PL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Eficacia EASIIGA&#44; PPNRS BSA&#44; SCORAD&#44; Sleep disturbance NRS&#44; DLQI&#44; EQ5D&#44; HADS&#44; reducci&#243;n uso CT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mejora significativa del EASI&#46; Dosis de 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg la m&#225;s efectiva &#40;-66&#44;8&#37; NE vs&#46; 43&#44;1&#37; PL&#59; p&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01 a 16 semanas&#41; &#40;-68&#44;8&#37; NE vs&#46; 52&#37; PL&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;016 a 24 semanas&#41; con diferencias significativas desde semana 8 &#40;p&#8804;0&#44;01&#41;&#46; A las 16 semanas consigue EASI50 en 59&#44;6&#37; vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> 36&#44;8&#37; &#40;30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg NE vs&#46; PL&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;016&#41; y EASI75 en 45&#44;6&#37; vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> 26&#44;3&#37; &#40;30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg NE vs&#46; PL&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;014&#41;&#46; A las 24 semanas consigue EASI50 en 66&#44;7&#37; vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> 43&#44;9&#37; &#40;30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg NE vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> PL&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;014&#41; y EASI75 en 45&#44;6&#37; vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> 26&#44;3&#37; &#40;30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg NE vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> PL&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;014&#41;&#46;Reducci&#243;n significativa del prurito del -67&#44;3&#37; con NE 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg y esteroide t&#243;pico&#44; y del -35&#44;8&#37; con placebo y esteroide t&#243;pico&#44; en la semana 24&#59; con diferencias desde la semana 1 &#40;p&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&#41;&#46;Mejora del IGA&#44; PPNRS&#44; Sleep Sisturbance NRS&#44; DLQI&#44; EQ5D y HADS&#46; NE redujo el uso de CT en un 30-40&#37; vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> PL&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Perfil seguridad y tolerabilidad similar a placebo&#46; Los AE relacionados con el tratamiento fueron nasofaringitis e IRTS&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dermatitis at&#243;picamoderada a graveMihara R et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ExploratorioBasado en pacientes del ensayo cl&#237;nico Fase 2 <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mal control con tto&#46; t&#243;pico previo&#44; EASI&#8805;10&#44; EVA Prurito&#8805;5 e IGA&#8805;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mejora productividad y actividadAn&#225;lisis exploratorio WPAI-AD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mejora significativa de la productividad laboral y reducci&#243;n del deterioro de la actividad&#44; en la semana 64&#46; Las mejoras vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> PL se observan ya desde la semana 4 y se mantienen desde la semana 12 hasta la 64&#46; La mejora en el WPA-ADI se correlaciona fuertemente con la mejora del prurito y calidad del sue&#241;o &#40;PVRS&#44; SD-VAS&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No se valoraba&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t">Dermatitis at&#243;picamoderada a graveKabashima K et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Fase 360<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg vs&#46; PL &#40;con esteroides t&#243;picos&#41;16 semanas seguimiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">IPR score&#8805;3&#44; EVA Prurito&#8805;5&#44; EASI&#8805;10143 NE &#47;72 PL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Eficacia EVA pruritoEVA prurito diario &#40;hasta semana 4&#41;&#44; EASI&#44; ISI&#44; DLQI&#44; NRS&#44; POEM&#44; WPAI-AD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Reducci&#243;n significativa del prurito del -42&#44;8&#37; con NE 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg y esteroides t&#243;picos vs&#46; -21&#46;42&#37; con PL y esteroides t&#243;picos&#59; p&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001 a 16 semanas&#46; Reducci&#243;n del EASI -49&#37; vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> 33&#44;2&#37;&#59; DLQI 40&#37; vs&#46; 21&#37;&#44; ISI 55&#37; vs&#46; 21&#59; NE y PL respectivamente a las 16 semanas&#46; Cambio significativo en la EVA prurito con NE desde el d&#237;a 2&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Tolerabilidad similar a placebo&#46; Incremento CK y la reacci&#243;n local por inyecci&#243;n fueron m&#225;s frecuentes con NE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Prurigo nodularmoderado a graveSt&#228;nder S et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Fase 20&#44;5 mg&#47;kg c4s vs&#46; PL12 semanas seguimiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Fase 2PPNRS&#8805;7&#59; m&#225;s de 20 n&#243;dulos&#46;34 NE&#47;36 PL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">EFICACIA PPNRS &#40;medio y m&#225;ximo&#41; a la semana 4&#44; PVRS&#44; 7-&#205;tem prurigo Score&#44; IGA&#44; DLQI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Reducci&#243;n significativa del prurito del -53&#37; con NE 0&#44;5 mg&#47;kg&#44; y del -20&#44;2&#37; con PL&#44; en la semana 4&#59; p&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#46; Un 24&#37; vs&#46; 11&#37; de pacientes &#40;con un 75&#37; lesiones curadas&#41; y 29&#37; de pacientes con prurigo nulo o casi vs&#46; 0&#37; en NE vs&#46; PL en la semana 4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Tolerabilidad similar a placebo&#46; Mayores s&#237;ntomas digestivos &#40;dolor abdominal y diarrea&#41; y musculoesquel&#233;ticos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Vol. 113. Núm. 7.
Páginas 674-684 (julio - agosto 2022)
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Nemolizumab: un innovador tratamiento biológico para el control de la interleuquina 31 (IL-31) clave en la dermatitis atópica y el prurigo nodular
Nemolizumab: An Innovative Biologic Treatment to Control Interleukin 31, a Key Mediator in Atopic Dermatitis and Prurigo Nodularis
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E. Serra-Baldricha,
Autor para correspondencia
ESerra@santpau.cat

Autor para correspondencia.
, L.F. Santamaría-Babíb, J. Francisco Silvestrec
a Servicio de Dermatología, Hospital Sant Pau, Universidad Autónoma de Barcelona, Barcelona, España
b Inmunología Traslacional, Parque Científico de Barcelona, Universidad de Barcelona, Barcelona, España
c Servicio de Dermatología, Hospital General de Alicante, Alicante, España
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Resumen

La citoquina IL-31 es una neurocitoquina que estimula las neuronas sensoriales relacionadas con el picor, contribuye a la inflamación, la disfunción y remodelación de la barrera epidérmica. Al interrelacionar los sistemas inmunológico y nervioso constituye un factor clave en el tratamiento de dermatitis atópica y del prurigo nodular. Nemolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea la subunidad α del receptor de la IL-31 y modula la respuesta neuroinmunitaria, bloquea directamente la señalización del prurito y alivia rápidamente el prurito, controlando la inflamación y reduciendo la gravedad del eccema en dermatitis atópica y las lesiones pruriginosas del prurigo nodular al restaurar la función epitelial y promover la integridad de la barrera cutánea.

Este artículo resume la nueva información relacionada con las funciones de la IL-31 y presenta la evidencia y resultados disponibles hasta el momento de los ensayos clínicos de nemolizumab en dermatitis atópica y prurigo nodular.

Palabras clave:
IL-31
Dermatitis atópica
Prurigo nodular
Nemolizumab
Abstract

Interleukin 31 (IL-31) is a neurocytokine that stimulates sensory neurons involved in pruritus. It contributes to skin barrier inflammation, dysfunction, and remodeling. As the immune and nervous systems are interrelated, IL-31 has a key role in the treatment of atopic dermatitis and prurigo nodularis. Nemolizumab is a humanized monoclonal antibody that blocks the α subunit of the IL-31 receptor, modulates the neuroimmune response, and rapidly alleviates itching by directly blocking signaling. It reduces inflammation and lesion severity in atopic dermatitis and prurigo nodularis by restoring epithelial function and promoting skin barrier integrity.

This review synthesizes the latest information on the functions of IL-31 and presents the current evidence, including clinical trial results, on the use of nemolizumab in the treatment of atopic dermatitis and prurigo nodularis.

Keywords:
IL-31
Atopic dermatitis
Prurigo nodularis
Nemolizumab
Texto completo
Introducción

La dermatitis atópica (DA) es una enfermedad inflamatoria crónica heterogénea en su presentación y donde una deficiente función barrera dérmica, disbiosis cutánea y una respuesta inmunológica anormal generan lesiones eczematosas intensamente pruriginosas y que ocasiona un ciclo de rascado-picor-inflamación-alteración epitelial (RPIA) que dificulta la resolución de la patología1–3. Del mismo modo, el prurigo nodular (PN) comparte con la DA la aparición de lesiones escoriadas aisladas y altamente pruriginosas (de número y diámetro variable) que involucra, a través de un proceso inflamatorio, una sensibilización de las neuronas que procesan el picor y el desarrollo de ciclo de RPIA que empeora la patología4,5.

Un nexo común en estos trastornos es la citoquina IL-31. Se definió la IL-31 como una «citoquina pruritogénica» debido a sus altos niveles tisulares y séricos en pacientes con enfermedades pruriginosas y alérgicas, y a un potencial vínculo entre los sistemas inmunológico y neuronal para inducir el prurito; pero los efectos de la IL-31 no se limitan a la inducción de prurito, sino que tienen un amplio espectro incidiendo en la estimulación directa de las neuronas sensoriales relacionadas con el picor, actuando como una citoquina proinflamatoria, inmunomoduladora y con efecto directo sobre una remodelación alterada del tejido epitelial (ciclo RPIA)6–12.

Por ello, la IL-31 se ha convertido en un objetivo clínico clave para la farmacoterapia biológica como es el caso de nemolizumab que es un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea el receptor α de la IL-31 (IL-31RA) y evitando así la actividad biológica de la IL-31 e interrumpiendo el ciclo RPIA clave en estos trastornos13.

La IL-31 y el complejo IL-31R

La IL-31 fue descrita por primera vez por Dillon et al. en 2004. Se observó que los ratones que sobreexpresaban IL-31 desarrollaban prurito grave, alopecia y lesiones cutáneas. La IL-31 es una tetra-helicoidal de cadena corta perteneciente a la familia de citoquinas IL-6. A esta familia pertenecen entre otras el factor inhibidor de la leucemia, oncostatina M (OSM), cardiotropina-1, IL-6 y IL-11. Estas citoquinas participan en el crecimiento neuronal, en el metabolismo óseo, en el desarrollo cardíaco y en la regulación inmunitaria, así como en la diferenciación de células T.

La IL-31 es secretada mayoritariamente por linfocitos células T de memoria CD4+CLA+de tipo Th26,14,15 y también por otros tipos celulares como macrófagos, mastocitos, monocitos, células dendríticas, eosinófilos y basófilos6.

El receptor IL-31R es un complejo heterodimérico formado por el receptor α IL-31R y por el receptor β de la oncostatina M (OSMR), mientras que el resto de miembros de la familia de citoquinas IL-6 tienen en común la cadena de glucoproteína 130 (gp130). La IL-31 se une a la subunidad α del IL-31R, pero no a la subunidad OSMR en el complejo IL-31R. Sin embargo, tras acoplarse, OSMR convierte a IL-31R en un receptor de alta afinidad y aumenta la unión de IL-317,11,16. La unión de la IL-31 a este receptor da como resultado la fosforilación y la activación de una triple cascada intracelular: a) las Janus Kinasa 1 y 2 (JAK1/JAK2) junto a sus transductores de señal y activadores de la transcripción 1, 3 y 5 (STAT1, STAT3 y STAT5) (en mayor medida 3 que 1 y 5), b) la vía de la proteinquinasa B (PI3K/AKT) y c) la vía de proteinquinasa activada por mitógenos (MAPK)7,9,13,16(fig. 1). Una amplia variedad de células epiteliales, neuronales e inmunes como son queratinocitos, fibroblastos, células dendríticas, mastocitos, macrófagos, basófilos, eosinófilos y neuronas periféricas y de los ganglios de la raíz dorsal (GRD), expresan este receptor IL-31R por lo que su activación producirá efectos directos e indirectos sobre el picor, la inflamación y la alteración de la barrera cutánea entre otros16–20.

Figura 1.

Transducción de la señal del IL-31 a través de su receptor IL-31R. IL-31 se une a la subunidad IL-31RA del receptor y activa la cascada intracelular.

(0.34MB).
La IL-31 y el prurito cutáneo

La sensación de prurito en la piel viene mediada por fibras nerviosas de pequeño tamaño, como las fibras-C, originadas en las neuronas de los GRD y, que se transmiten a la médula espinal, al hipotálamo y finalmente al cerebro (los nervios periféricos no expresan receptor IL-31R). Existen múltiples agentes pruritógenos aparte de la IL-31, como la IL-13, la IL-4, la histamina, la catepsina S y la cloroquina entre otros11,21,22. Las neuronas GRD expresan el receptor IL-4Rα para la IL-4 e IL-13 que son también citoquinas pruriginosas y que incrementan el potencial de acción evocado de la histamina y de la IL-31 participando en la formación del picor23.

El picor inducido por la vía de la histamina (histamina/HIR) o de la cloroquina (cloroquina/MrgprA3) por ejemplo, requieren del polipéptido natriurético b (PPNB), del péptido liberador de la gastrina (PLG) y sus receptores para transmitir la señal de prurito por la médula espinal. Por el contrario, el picor inducido por IL-31 precisa de la neuroquinina B (NQB) en lugar del PPNB para liberar PLG. Tal vez por ello, el picor inducido con IL-31 no se atenúa significativamente con antihistamínicos, dexametasona o tacrolimus11,24,25.

Además de mediar en la sensación de prurito, la IL-31 también estimula la elongación y la ramificación de las pequeñas neuronas GRD. Esta elongación es dependiente de la activación de STAT3 e independiente del receptor de potencial transitorio V1 (TRPV1)11,26. Ello sugiere que la IL-31 puede promover sensibilidad a estímulos mínimos como el picor mantenido y contribuir a la hipersensibilidad característica de la DA11,26 (fig. 2).

Figura 2.

Ilustración esquemática del papel de la IL-31 en la piel. IL-31 es producida principalmente por las células Th2. Su receptor es un heterodímero de la IL-31RA y OSMRB expresado en múltiples células, incluyendo células inmunológicas, queratinocitos y neuronas periféricas. El ciclo del rascado-picor-inflamación-alteración epitelial (RPIA) ocurre durante la inflamación de la piel atópica.

(0.47MB).
La IL-31 en función barrera, la inflamación cutánea y el remodelado tisular

Los queratinocitos de la piel expresan en abundancia los receptores de la IL-31RA y OSMR16. En ellos la IL-31 reduce el ciclo y la diferenciación celular junto a la expresión de proteínas barrera como la filagrina, involucrina y citoqueratina 10, lo que altera la función barrera cutánea y, a su vez, incrementa la expresión de IL-1α, IL-20 y IL-24 que contribuye también a la alteración de la formación de la barrera cutánea y permite la penetración de alérgenos e irritantes.

Por otro lado, la IL-31 potencia la inflamación induciendo la expresión de varias quimioquinas en queratinocitos que son atrayentes de linfocitos de memoria Th2 como CCL17/TARC y CCL22/MDC, además de CCL19/MIP-3β, CCL23/MIP-3, CCL4/MIP-1β (fig. 2).

El receptor IL-31R está expresado en monocitos, macrófagos, células dendríticas, eosinófilos, mastocitos y basófilos y su activación provoca diferentes efectos. En los basófilos la estimulación por IL-31 provoca que se secreten grandes cantidades de IL-4 e IL-13 en lugar de histamina. Esto es relevante ya que la IL-4 provoca la diferenciación de células T en Th2 (potentes secretoras de IL-31) y podría actuar como señal activadora en las inflamaciones cutáneas tipo 2. En eosinófilos y células dendríticas induce la secreción de un set de citoquinas proinflamatorias y quimioquinas (TNF-α, IL1β, IL-6, CXCL1, CXCL8, CCL2, CCL5 y CCL22) incrementada en presencia de queratinocitos pero no fibroblastos6,10,27. A través de estas moléculas, la IL-31 puede atraer a la zona inflamada a neutrófilos (CXCL1, CXCL8), células dendríticas (CCL2), Th1 (CCL5) y Th2 (CCL2) o promover angiogénesis, inflamación (CXCL1, CXCL8) y/o modelación del tejido (CCL2, IL-6). Otras citoquinas (TNF-α, IL1β, IL-6) pueden afectar a las funciones de las células T, células B y células dendríticas, así como activar otras células epiteliales a su alrededor. Varias células inmunes a su vez producen IL-31: Los eosinófilos pueden liberar también IL-13, e incrementar dicha liberación en presencia de citoquinas Th2, así como los mastocitos, basófilos, macrófagos, monocitos y células dendríticas6,28,29. De esta forma la inflamación por IL-31 puede amplificarse por varios de estos bucles en células del sistema inmune6. El remodelado tisular se produce como consecuencia de episodios de inflamación crónica asociados a respuesta Th2. En la dermatitis atópica las lesiones liquenificadas han estado sometidas a remodelado tisular. La expresión de IL-31RA se encuentra aumentada en fibroblastos de tejido fibrótico así como los niveles de IL-31 en plasma de pacientes con fibrosis30. La IL-31 afecta la expresión génica de mecanismos de proliferación e inducción de colágeno de tipo y fibroblastos cutáneos. Por esta razón el bloqueo de Il-31 puede ser beneficiosa en estas situaciones.

Visto en conjunto, la IL-31 se muestra como un regulador clave entre sistema inmunitario, el sistema nervioso y la piel (fig. 2).

Existen varias moléculas en diversas fases de investigación que tienen como diana la IL-31. Paradójicamente en veterinaria ya se dispone en la práctica clínica de Lokivetmab, anticuerpo monoclonal caninizado dirigido a bloquear la IL-31 y aprobado para el tratamiento del prurito asociado a la dermatitis alérgica y al tratamiento de las manifestaciones clínicas de la dermatitis atópica en perros31.

Por lo que respecta a investigación en humanos se dispone de información de tres moléculas BMS-981164, vixarelimab y el objeto de la presente revisión nemolizumab. BMS-981164 es un anticuerpo discontinuado cuyo ensayo clínico en Fase I (NCT01614756) finalizó en una etapa temprana y no se han publicado los resultados. Vixarelimab (KPL-716) es un anticuerpo anti-OSMR actualmente en investigación y que ha demostrado en un ensayo clínico fase IA/ IB una mejoría del EASI y en las escalas de prurito comparado con placebo32.

La inhibición de la IL-31 en DA y prurigo nodular: nemolizumab

El picor es el síntoma más perjudicial en la DA y el PN, causa que los pacientes se rasquen persistentemente y entren en el ciclo de RPIA. Esto tiene como consecuencia directa alteraciones del sueño, de la calidad de vida (CDV) así como de su desempeño diario2–5. De esta forma, en los pacientes con PN y DA moderada o grave el objetivo terapéutico primario debe ser el bienestar a través del control del prurito, la mejora de la dermatitis (reduciendo la inflamación y restaurando la función barrera cutánea) así como la mejora objetiva del sueño y de la CDV como resultado final.

Nemolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que al administrarse por vía subcutánea se une a la subunidad α del receptor de la IL-31 y bloquea la activación del receptor celular. En la actualidad ya se dispone de varias evidencias clínicas publicadas33–39 con resultados relevantes (tabla 1).

Tabla 1.

Resumen de los EECC del anti-IL-31R nemolizumab. Fases 1 y 2 y 3 en DA y PN

IndicaciónAutor  Diseño  Crit. inclusión Tratamiento/control, n  Objetivo  Resultados  Tolerabilidad 
Dermatitis atópicamoderada a graveNemoto O et al.33  Fase1 Escalado de dosis. (0,003-3 mg/kg).Fase1b0,3/1/3 mg/kgÚnica inyección vs. PL  Mal control con tto. tópico previo, BSA≥5%, EVA Prurito≥5 e IGA≥327 NE /9 PL  SeguridadTolerabilidadEficacia(EVA prurito, eficiencia en sueño y uso hidrocortisona)  Buen perfil de seguridad.Reducción significativa del prurito (-50% aprox.) con NE, vs. PL (-20% aprox.) a la semana 4;Incremento calidad del sueño (+80% aprox.) NE vs. PL (+50% aprox.);Reducción significativa uso hidrocortisona con NE  Buen perfil de seguridad con solo una dosis 
Dermatitis atópicamoderada a graveRuzicka T et al.34  Fase 20,1/0,5/2 mg/kg c4s y2 mg/kg c8s vs. PL12 semanas seguimiento  Mal control con tto. tópico previo, EASI≥10, EVA PruritoS≥5 e IGA≥3216 NE/53 PL  Eficacia EVA pruritoEASI, SCORAD, IGA, BSA, PVRS, SD-VAS, reducción uso CT  Reducción significativa del prurito del -43,7% con 0,1 mg/kg, -59,8% con 0,5 mg/kg y -63,1% con 2 mg/kg c4s, y del -20,9% con placebo, en la semana 12.Significativa mejora con NE en el resto de parámetros  Tolerabilidad similar a placebo. La exacerbación de la DA y el edema periférico es más frecuente con NE. 
Dermatitis atópicamoderada a graveKabashima K et al.35  Fase 20,1/0,5/2 mg/kg c4s y2 mg/kg c8s vs. PL52 semanas seguimiento (estudio extensión de 43Mal control con tto. tópico previo, EASI≥10, EVA Prurito S≥5 e IGA≥3131 NE/37 PL  Eficacia EVA pruritoEASI, SCORAD, IGA, BSA, PVRS, SD-VAS, reducción uso CT  Reducción significativa del prurito del -73% con 0,1 mg/kg, -89,6% con 0,5 mg/kg y -74,7% con 2 mg/kg c4s y del -79 con 2 mg/kg c8s, en la semana 64. La reducción en el prurito se incrementó con el tiempo de tratamiento desde las 14 a las 64 semanas.Se mantuvo o incrementó la mejora con NE en el resto de los parámetros a las 64 semanas. Mejora de EASI75 en más del 65% de los pacientes con 0,1/0,5/2 mg/kg c4s y del EASI75 en 2 mg/kg c8s a las 64 semanas.  Tolerabilidad mantenida a largo plazo. La exacerbación de la DA, nasofaringitis, IRTS, incremento CK, el edema periférico y la reacción local por inyección fueron los más frecuente con NE 
Dermatitis atópicamoderada a graveSilverberg M et al.36  Fase 2b10/30/90mg c4s vs. PL(con esteroides tópicos)24 semanas seguimiento  Mal control con tto. tópico previo, EASI≥12, PPNRS≥7, IGA=3-4 y BSA≥10%169 NE /37 PL  Eficacia EASIIGA, PPNRS BSA, SCORAD, Sleep disturbance NRS, DLQI, EQ5D, HADS, reducción uso CT  Mejora significativa del EASI. Dosis de 30mg la más efectiva (-66,8% NE vs. 43,1% PL; p<0,01 a 16 semanas) (-68,8% NE vs. 52% PL; p=0,016 a 24 semanas) con diferencias significativas desde semana 8 (p≤0,01). A las 16 semanas consigue EASI50 en 59,6% vs. 36,8% (30mg NE vs. PL; p=0,016) y EASI75 en 45,6% vs. 26,3% (30mg NE vs. PL; p=0,014). A las 24 semanas consigue EASI50 en 66,7% vs. 43,9% (30mg NE vs. PL; p=0,014) y EASI75 en 45,6% vs. 26,3% (30mg NE vs. PL; p=0,014).Reducción significativa del prurito del -67,3% con NE 30mg y esteroide tópico, y del -35,8% con placebo y esteroide tópico, en la semana 24; con diferencias desde la semana 1 (p<0,01).Mejora del IGA, PPNRS, Sleep Sisturbance NRS, DLQI, EQ5D y HADS. NE redujo el uso de CT en un 30-40% vs. PL.  Perfil seguridad y tolerabilidad similar a placebo. Los AE relacionados con el tratamiento fueron nasofaringitis e IRTS. 
Dermatitis atópicamoderada a graveMihara R et al.37  ExploratorioBasado en pacientes del ensayo clínico Fase 2 34,35  Mal control con tto. tópico previo, EASI≥10, EVA Prurito≥5 e IGA≥3  Mejora productividad y actividadAnálisis exploratorio WPAI-AD  Mejora significativa de la productividad laboral y reducción del deterioro de la actividad, en la semana 64. Las mejoras vs. PL se observan ya desde la semana 4 y se mantienen desde la semana 12 hasta la 64. La mejora en el WPA-ADI se correlaciona fuertemente con la mejora del prurito y calidad del sueño (PVRS, SD-VAS)  No se valoraba 
Dermatitis atópicamoderada a graveKabashima K et al.38  Fase 360mg vs. PL (con esteroides tópicos)16 semanas seguimiento  IPR score≥3, EVA Prurito≥5, EASI≥10143 NE /72 PL  Eficacia EVA pruritoEVA prurito diario (hasta semana 4), EASI, ISI, DLQI, NRS, POEM, WPAI-AD  Reducción significativa del prurito del -42,8% con NE 60mg y esteroides tópicos vs. -21.42% con PL y esteroides tópicos; p<0,001 a 16 semanas. Reducción del EASI -49% vs. 33,2%; DLQI 40% vs. 21%, ISI 55% vs. 21; NE y PL respectivamente a las 16 semanas. Cambio significativo en la EVA prurito con NE desde el día 2.  Tolerabilidad similar a placebo. Incremento CK y la reacción local por inyección fueron más frecuentes con NE 
Prurigo nodularmoderado a graveStänder S et al.39  Fase 20,5 mg/kg c4s vs. PL12 semanas seguimiento  Fase 2PPNRS≥7; más de 20 nódulos.34 NE/36 PL  EFICACIA PPNRS (medio y máximo) a la semana 4, PVRS, 7-Ítem prurigo Score, IGA, DLQI  Reducción significativa del prurito del -53% con NE 0,5 mg/kg, y del -20,2% con PL, en la semana 4; p<0,001. Un 24% vs. 11% de pacientes (con un 75% lesiones curadas) y 29% de pacientes con prurigo nulo o casi vs. 0% en NE vs. PL en la semana 4  Tolerabilidad similar a placebo. Mayores síntomas digestivos (dolor abdominal y diarrea) y musculoesqueléticos 

BSA: Body Surface Area Affected; CT: corticoides tópicos; DLQI: Dermatology Life Quality Index; EASI: Eczema Area and Severity Index; EQ5D: EuroQoL 5-Dimension; HADS: Hospital Anxiety and Depression Scale; IGA: Investigator Global Assessment; IPR: Inadequate Pruritic Response score; ISI: Insomnia Severity Index NE: nemolizumab; PL: placebo; POEM: patient-oriented eczema measure; PPNRS: Daily Peak Pruritus Numeric Rating Scale; PVRS: Pruritus verbal rating scale; SCORAD: Scoring Atopic Dermatitis; SD-VAS: Sleep-Disturbance Visual Analogue score; WPAI-AD: Work Productivity and Activity Impairment-Atopic Dermatitis.

En el primer estudio en humanos con dosis única en fase 1/1b, nemolizumab mostró una buena tolerabilidad y una reducción significativa del prurito de alrededor del 50% en la semana 433. En este estudio, que constó de tres fases, se estudiaron dosis de 0,003mg a 3mg por kg, en pacientes adultos sanos, para: a) realizar el escalado de dosis y valorar la seguridad y tolerabilidad (primera fase), de 0,3mg, 1mg y 3mg por kg de peso en paciente sano vs. placebo, b) para valorar seguridad y tolerabilidad de las dosis escogidas (segunda fase) y c) una tercera fase a la que se sumaba el análisis de eficacia de esas mismas dosis en pacientes adultos con DA frente a placebo. En esta fase, a la reducción del prurito se sumó una mejora significativa en la calidad del sueño (alrededor del 80%) y una reducción significativa en el uso de hidrocortisona tópica frente a placebo33.

Un estudio fase 2 valoró la eficacia y seguridad de nemolizumab, a dosis de 0,1, 0,5 y 2mg por kg cada 4 semanas (c4s) así como una dosis exploratoria de 2mg kg cada 8 semanas (c8s), tanto a corto plazo (12 semanas)34 vs. placebo como a largo plazo (extensión de 52 semanas y 64 semanas en total)35. A las 12 semanas se observó una reducción significativa del prurito de aproximadamente un 60% (-43,7% con 0,1mg/kg, -59,8% con 0,5mg/kg y -63,1% con 2mg/kg c4s, y del -20,9% con placebo; p<0,05) que se incrementó hasta aproximadamente un 80% a las 64 semanas (-73% con 0,1mg/kg, -89,6% con 0,5mg/kg y -74,7% con 2mg/kg c4s y del -79% con 2mg/kg c8s). Un rápido descenso en la escala visual analógica (EVA) del picor se observó ya desde la primera semana de administración (desde el tercer día las gráficas se separan claramente con un descenso promedio de las 3 dosis de un 20% vs. 5% con placebo). El porcentaje de cambio medio desde el inicio en EASI, SCORAD, BSA afectada, alteraciones del sueño e IGA mantuvo en incremento los valores registrados desde las 12 hasta las 64 semanas. Alcanzaron una EASI75 a las 64 semanas aproximadamente el 70% de los pacientes con nemolizumab (68%, 68%, 66% con 0,1, 0,5, 2mg/kg c4s respectivamente y un 74% con 2mg/kg c8s). Esta mejora se correspondió con una reducción en el uso de corticoides tópicos (CT) proporcional a la dosis administrada35.

Para facilitar la práctica clínica se estudió una única dosis base independiente del peso. Un modelo de simulación sobre el análisis farmacocinético y farmacodinámico (PK/PD), respaldaba el uso de una dosis única mensual de entre 25 y 50mg c4s para pacientes por debajo de 110 y 135kg. La escala analógica visual de prurito simulado apoyó utilizar esta optimización de dosis durante las siguientes fases del programa de desarrollo clínico de nemolizumab40.

Un ensayo clínico fase 2b analizó la efectividad y seguridad de 10, 30 y 90mg de nemolizumab administrados c4s vs. placebo ambos añadidos a CT durante 24 semanas de seguimiento36. Se observó una mejora significativa del EASI en todas las dosis, siendo la de 30mg la más efectiva. Nemolizumab 30mg c4s redujo el EASI a las 16 semanas en -66,8% vs. 43,1% y a las 24 semanas en -68,8% vs. 52% (p=0,016 y p<0,01 para nemolizumab y placebo respectivamente). Se registraron reducciones significativas en el EASI desde la semana 8 (p≤0,01). A las 16 semanas se consiguió el objetivo del EASI50 en el 59,6% vs. 36,8% de los pacientes (nemolizumab vs. placebo; p=0,016) y del EASI75 en el 45,6% vs. 26,3% de los pacientes (nemolizumab vs. placebo; p=0,014). A las 24 semanas alcanzaron un EASI50 el 66,7% vs. 43,9% (vs. placebo; p=0,014) y un EASI75 el 45,6% vs. 26,3% (vs. placebo; p=0,014) de los pacientes. Respecto al picor, nemolizumab presentó una reducción del prurito del -67,3% vs. -35,8% con placebo en la semana 24 evidenciando diferencias significativas vs. placebo ya desde la semana 1 de administración (p<0,01). El IGA, PPNRSR, Sleep Disturbance NRS, DLQI, EQ5D y HADS mejoraron y se redujo el uso de CT en un 30-40% vs. placebo36. La dosis de 30mg está actualmente bajo evaluación en varios ensayos pivotales de fase 3. Los resultados de estos estudios aportarán información sustancial sobre la dosificación clínica de nemolizumab.

Se ha publicado un ensayo fase 3 realizado con la dosis de 60mg c4s vs. placebo, ambos con CT (lo más parecida a la práctica clínica real) y un seguimiento de 16 semanas. La reducción del prurito mediante EVA fue el objetivo principal. A las 16 semanas se redujo significativamente el prurito del -42,8% vs. -21,42% (nemolizumab vs. placebo; p<0,001) y también el EASI (-49% vs. -33,2%), DLQI (40% vs. 21%) e ISI (55% vs. 21%). Se registró diariamente el prurito durante la semana 1 lo que permitió detectar diferencias significativas en la EVA media desde el día 2 tras la inyección de nemolizumab.

Se ha publicado un metaanálisis de la eficacia y seguridad de nemolizumab en DA41. Nemolizumab produjo mejoras significativas en la eficacia y seguridad en varios índices clínicos de la DA y una disminución significativa del EASI en comparación con placebo y una reducción significativa de la puntuación SCORAD en el grupo de nemolizumab vs. placebo. En el grupo de nemolizumab, la EVA para prurito fue de -3,95 (IC del 95%: -5,56 a -2,37; p <0,001). Se mostró una disminución significativa en la puntuación media de la BSA en nemolizumab en comparación con el control (DE=-0,19; IC del 95%=-0,35 a -0,03; p=0,019), en EASI (DME=-0,31; IC del 95%=-0,45 a -0,17; p=<0,001) y en la IGA (RR, 0,81; IC del 95%=-0,65 a -1,01; p=0,064)41.

La evidencia recoge la elevada eficacia de nemolizumab en el alivio del prurito33–38,39, así como su rapidez de acción desde la primera inyección, llegando tener diferencias desde el segundo día tras la inyección38, lo que se traslada a una rápida mejora en el EASI (significativa desde la semana 836). Un reciente estudio cuantificó la velocidad a la que los fármacos sistémicos para la DA reducen el prurito42. Se calculó el valor TIMEACLIR-Itch para representar el tiempo hasta una reducción significativa del picor. Nemolizumab alcanzó el TIMEACLIR-Itch más rápidamente que los agentes biológicos dirigidos a IL-4 o a IL-4/13 y con una rapidez comparable a los inhibidores de moléculas pequeñas (JAK), demostrando el papel que tiene la IL-31 en la generación de prurito y el papel que desempeñan los inhibidores de JAK en la mejora del prurito42.

Estos datos parecen aclarar el papel clave de la IL-31 como causante de picor, inflamación y alteración de la barrera cutánea y remodelado de la piel. Nemolizumab rompe el ciclo de rascado-picor-inflamación-alteración cutánea (RPIA) y su rapidez de acción sobre el picor se traduce rápidamente en mejora de la calidad del sueño, mejora de la dermatitis (EASI y SCORAD) y mejora de la CDV (DLQI). Este rápido alivio del picor y de la calidad del sueño se correlacionó con una mejora en la productividad en el trabajo y reducción de las limitaciones en la actividad37. Los pacientes del estudio de fase 234,35 respondieron al cuestionario Work Productivity an Activity Impairment-Atopic Dermatitis (WPAI-AD). Nemolizumab mejoró la productividad y la actividad significativamente ya desde la semana 4 y se mantuvo hasta la 64. La mejora del WPA-ADI se correlacionó directamente con la magnitud de la reducción del prurito y mejora de la calidad del sueño37. La gravedad de la DA o los valores de CDV influyen en el WPAI-AD pero en menor medida, y recalcan que el control rápido del prurito y de la calidad del sueño deben ser el primer objetivo en el control de este tipo de pacientes.

Nemolizumab ha sido estudiado en PN moderado y grave en un estudio fase 2 de 12 semanas de duración a una dosis de 0,5mg/kg c4s vs. placebo39. La variable principal fue el cambio porcentual, desde el inicio, en la puntuación máxima promedio para el prurito en la escala de calificación numérica en la semana 4. Los resultados secundarios incluyeron medidas adicionales de picor y gravedad de la enfermedad hasta las 12 semanas. La puntuación inicial de prurito fue de 8,4 en cada grupo. En la semana 4, el prurito se redujo en -4,5 puntos (-53,0%) vs. -1,7 puntos (-20,2%) con nemolizumab vs. placebo; P <0,001 (el cambio en el prurito a favor de nemolizumab se manifestó ya desde el segundo día tras la inyección, -10,3% vs. -4,4%). Un 29% de los pacientes con nemolizumab declaró presentar picor nulo o casi nulo vs. ninguno de ellos en el grupo placebo. Respecto a las lesiones del PN, el 24% de los pacientes presentó un 75% de las lesiones curadas con nemolizumab vs. 11% de pacientes con placebo. La calidad del sueño valorado por el NRS Sleep Quality mejoró ya desde la primera semana (-23,4% vs. -5,1%) y se amplió a las 4 semanas (-56,4% vs. –26,6) con nemolizumab vs. placebo. A las 12 semanas no cambiaron los valores de prurito respecto a la semana 4, nemolizumab presentó una mayor reducción en el número medio de lesiones (-12,6 vs. -6,1) y se observó una mejora en la CDV medida por DLQI frente a placebo (59% vs. 31% de los pacientes presentaron un cambio clínico importante mínimo de 4 puntos).

Nemolizumab. Tolerabilidad y seguridad

La tolerabilidad y seguridad de nemolizumab ha sido evaluada en los estudios y en el metaanálisis antes mencionado. En general, nemolizumab presentó una buena seguridad y una tolerabilidad comparable a placebo en los estudios de DA a corto plazo (12, 16 o 24 semanas)33,34,36,38 que se mantuvo a largo plazo (64 semanas)35.

De entre los efectos secundarios relacionados con el tratamiento se encontraron el empeoramiento de la DA y el edema periférico (el empeoramiento de la DA no se correlacionó con la eficacia en la reducción del prurito y los mecanismos subyacententes no están claros), alteraciones de la creatin quinasa (CK), infecciones no dermatológicas (nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior y gastroenteritis), y la reacción local por la inyección (la aparición de reacción local por inyección se redujo con el uso continuado del producto)35.

En el estudio de PN39, nemolizumab mostró un perfil de seguridad y tolerabilidad similar a placebo. Los efectos adversos relacionados con el tratamiento fueron la nasofaringitis y la infección del tracto respiratorio superior, síntomas digestivos (dolor abdominal y diarrea), así como musculoesqueléticos (artralgias, dolor de espalda, fibromialgia y dolor en la mandíbula).

Conclusiones

La citoquina IL-31 es un regulador clave de múltiples mecanismos de las enfermedades inflamatorias crónicas de la piel como la DA y el NP. Con su papel clave en la estimulación directa de las neuronas sensoriales relacionadas con el prurito y contribuyendo a la inflamación y a la alteración de la barrera cutánea remodelado, la IL-31 es una citoquina que comunica la respuesta del sistema inmunitario de la piel con el nervioso.

Por su mecanismo de acción, nemolizumab, modula la respuesta neuroinmunitaria, bloqueando directamente la señalización del prurito y aliviando rápidamente el picor sensorial, controlando la inflamación y reduciendo la gravedad del eccema en DA y de las lesiones pruriginosas del PN al restaurar la función epitelial y promover la integridad de la barrera cutánea.

En los ensayos clínicos nemolizumab demuestra significativamente que bloquear la IL-31 conlleva una mayor reducción del prurito vs. placebo durante un período de hasta 64 semanas en pacientes con DA moderada o grave que no habían tenido una respuesta adecuada a los fármacos tópicos y antihistamínicos, así como mejoras en las variables típicas de valoración de estos trastornos como EASI, SCORAD, DLQI e IGA.

Nemolizumab se presenta como una nueva alternativa que brindará a los dermatólogos el control de la enfermedad que necesitan para transformar los días y las noches de los pacientes con DA y PN.

Financiación

La redacción de la revisión ha contado con el soporte de una beca de investigación de laboratorios Galderma.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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