Información de la revista
Vol. 90. Núm. 12.
Páginas 612-615 (Diciembre 1999)
Compartir
Compartir
Más opciones de artículo
Vol. 90. Núm. 12.
Páginas 612-615 (Diciembre 1999)
Acceso a texto completo
Necrólisis epidérmica tóxica inducida por lamotrigina. Tratamiento con ciclosporina.
Lamotrigine induced toxic epidermal necrolysis. Effective treatment with cyclosporin.
Visitas
...
Ángel Palomo Arellano, Javier Rodríguez Gómez, Enrique Guerrero Vega, Francisca Árbol Linde, Fernando Marcos Sánchez
Información del artículo
Texto completo
Estadísticas
Texto completo

CASOS CLÍNICOS


Necrólisis epidérmica tóxica inducida por lamotrigina. Tratamiento con ciclosporina

ÁNGEL PALOMO ARELLANO

JAVIER RODRIGUEZ GOMEZ

ENRIQUE GUERRERO VEGA

FRANCISCA ÁRBOL LINDE

FERNANDO MARCOS SANCHEZ

Unidad de Dermatología. Servicio de Medicina Interna. Hospital Nuestra Señora del Prado. Talavera de la Reina (Toledo).

Correspondencia:

ÁNGEL PALOMO ARELLANO. Capitán Cortés, 107. 45600 Talavera de la Reina (Toledo).

Aceptado el 15 de septiembre de 1999.


Resumen.--Desde que en 1990 comenzó a usarse la lamotrigina en el tratamiento de la epilepsia se han comunicado 11 casos de necrólisis epidérmica tóxica en relación con esa sustancia. En ocho de ellos se había asociado a valproato sódico.

Presentamos el caso de una mujer de 34 años que desarrolló una necrólisis epidérmica tóxica inducida por lamotrigina en asociación a valproato sódico. La enferma recibió únicamente tratamiento con ciclosporina con buenos resultados. La progresión del cuadro cutáneo se detuvo a las 48 horas de la instauración del tratamiento y la paciente fue dada de alta sin lesiones a los 20 días de su ingreso.

Se trata del primer caso, que sepamos, de necrólisis epidérmica tóxica tratada exclusivamente con ciclosporina.

Palabras clave: Necrólisis epidérmica tóxica. Lamotrigina. Ciclosporina.


INTRODUCCIÓN

La necrólisis epidérmica tóxica (NET) es una grave enfermedad mucocutánea, habitualmente inducida por fármacos. Se han publicado 11 casos de NET por lamotrigina (LTG) desde 1990 (1-9), año en que es introducida en la clínica médica. En ocho de éstos la LTG se utilizó en asociación con valproato sódico (VS).

La ciclosporina (CyA) ha presentado excelentes resultados como tratamiento de la NET. Presentamos un nuevo paciente afecto de NET inducida por LTG en asociación con VS que fue tratada de forma satisfactoria únicamente con CyA. Revisamos los casos comunicados de NET inducida por LTG y en los que se ensayó tratamiento con CyA.

DESCRIPCION DEL CASO

Mujer de 34 años de edad en tratamiento con 1.500 mg/ día de valproato sódico desde 1995 por crisis parciales complejas . Dada la repetición de sus episodios comiciales se asoció lamotrigina, manteniendo los niveles de ácido valproico en rango terapéutico. Se inició tratamiento con 50 mg/día y 2 semanas después se pasó a 75 mg/día.

A las 3 semanas de iniciar el tratamiento con LTG la paciente presentó un exantema generalizado morbiliforme con fiebre de hasta 40° C . Se retiró la LTG, pero el exantema se hizo más importante, extendiéndose a las mucosas y confluyendo hasta afectar el 40% de la superficie corporal, formando ampollas (Fig. 1) y con el signo de Nikolsky positivo. En el primer día de ingreso se instauró tratamiento oral con CyA a la dosis de 4 mg/kg/día en la planta, pasando posteriormente a UVI dada la evolución. La analítica revelaba una discreta elevación de las enzimas hepáticas y LDH. Los cultivos mucocutáneos, hemocultivos y serología HIV fueron negativos. Se realizó biopsia cutánea, que fue diagnóstica de NET.

FIG. 1.--Intensa afectación cutaneomucosa con formación de ampollas.

La paciente continuó tratamiento en UVI con CyA vía intravenosa a la misma dosis que en la planta. El cuadro cutáneo detuvo su progresión a las 48 horas del inicio del tratamiento y se procedió al alta a los 20 días del ingreso tras la regresión total de las lesiones cutáneas y la corrección de las alteraciones analíticas.

DISCUSION

La NET es una enfermedad cutaneomucosa grave muy infrecuente, con una incidencia que se estima en 0,4-1,2 casos por millón. Se ha relacionado con multitud de fármacos, de modo especial con sulfamidas, anticonvulsivantes y alopurinol (10). Entre los anti-epilépticos se ha comunicado su relación con fenitoína, fenobarbital, carbamacepina, valproato y más recientemente con lamotrigina. Éste es un nuevo fármaco antiepiléptico derivado de la triazina. Se introdujo en la clínica en 1990 en la Unión Europea y 1994 en EE. UU. como tratamiento adyuvante (add-on) en las crisis parciales refractarias al tratamiento convencional. Los efectos secundarios se dan en un 5-10% de los enfermos, siendo los más frecuentes los problemas cutáneos, que generalmente son exantemas banales maculopapulosos, pero también cuadros severos como el síndrome de Stevens-Johnson y la NET, con una incidencia estimada de1 1/1.000 en adultos (11). Esta incidencia es sensiblemente superior a la observada al iniciar tratamiento con la fenitoína y la carbamacepina, que en un reciente estudio de cohortes fue de 9/10.000 y 6,2/10.000, respectivamente (12).

En la revisión que hemos realizado se han publicado sólo 11 casos de NET por lamotrigina desde 1990, en ocho de ellos asociado al ácido valproico (tabla I). El desarrollo de la NET con LTG se favorece por el uso conjunto con VS que, probablemente por competición con la glucuronidación hepática, aumenta la vida media de la LTG, pasando de 24 a 59 h, o bien por la utilización inicial de dosis elevadas de LTG (13-15). De ahí que en la ficha técnica del producto se recomiende iniciar el tratamiento con 25 mg a días alternos durante las 2 primeras semanas en caso de uso conjunto con valproato en tanto que recomienda comenzar con 50 mg/día, durante el mismo período de tiempo, en los casos en que no figura el valproato en el régimen terapeútico.

 

TABLA I: CASOS PUBLICADOS DE NECROLISIS EPIDÉRMICA TOXICA INDUCIDA POR LAMOTRIGINA


Autores (cita)N.° pacientesAño, paísEdad/sexoFármacoEvolución

Sterker y cols. (1)11995, Alemania56/HLTGExitus
Wadelius y cols. (2)31996, Suecia22/HLTG + VSNo se refiere
21/HKTG + VSNo se refiere
22/VLTG + VSNo se refiere
Sullivan y Watson (3)11996, Australia29/HLTG + VSSe detuvo la progresión del cuadro a las 24 horas e instaurar la CyA
Fogh y Mai (4)11997, Dinamarca24/HLTGCuración
Vukelic y cols. (5)11997, Croacia2/VLTG + VSCuración
Chaffin y Davis (6)11997, EE. UU.74/VLTG + carbamacepinaCuración
Page y cols. (7)11998, EE. UU.54/VLTG + VS + captopril +

alopurinol
Exitus
Zachariae y Fogh (8)11998, Dinamarca20/VLTG + VSCuración
Bocquet y cols. (9)11999, Francia13/VLTG + VS + amoxicilinaCuración
Este caso11999, España24/HLTG + VSCuración

H: hembra. V: varón. LTG: lanotrigina. VS: valproato sódico.

La CyA se empleó por primera vez en el tratamiento de la NET en 1989 por Renfro (16) en base a los buenos resultados obtenidos con dicho fármaco en la enfermedad aguda injerto contra huésped (entidad que comparte muchos rasgos en común con la NET) y al número creciente de evidencias en favor de una etiopatogenia inmunocelular en el proceso como son la presencia de CD4 a nivel de la dermis, de CD8 a nivel epidérmico y de la expresión de HLA DR e ICAM-1 a nivel de los queratinocitos (3). La CyA es un inmunomodulador selectivo de la respuesta celular con un buen perfil clínico en los trasplantes de órganos y en la enfermedad injerto contra huésped (17). Hay seis casos de NET tratada con CyA (3, 16, 18-20) desde 1989 (tabla II). En cinco de los casos se empleó conjuntamente con corticoides de modo simultáneo o sucesivo y en el sexto se utilizó junto con factor estimulante de colonias de granulocitos. Las dosis empleadas fueron de 3-6 mg/kg/día por vía oral o intravenosa. En todos los casos se abortó la progresión del cuadro en 24-48 horas y en uno de los casos la reducción de dosis de CyA condujo a un rebrote de la enfermedad, que fue de nuevo controlada con la restauración de las dosis previa (19). El tratamiento se retiró gradualmente a lo largo de 1 mes.

 

TABLA II: NUMERO DE CASOS DE NET TRATADOS CON CICLOSPORINA


Autores (cita)N.° pacientesAño, paísEdad/sexoFármacoTratamientoEvolución

Renfro y cols. (16)11989, EE. UU.35/HFenitoínaEsteroides + CyA

4 mg/kg/día v.o. el tercer día
Estabilizado 24-48 h
Hewitt y Orme rod (17)21992, Escocia34/HBenzocaínaPred. 60 mg + CyA

3-6 mg/kg/día v.o.
Cesa la progresión a las 36 h
37/HAmoxicilinaPred. 60 mg + CyA

3 mg/lg/día v.o.
Cesa la progresión a las 24 h
Zaki y cols. (19)11995, UK3/HAmoxicilinaPred. 60 mg.

CyA 4 mg/kg/día i.v.
Cesa la progresión a las 48 h
Sullivan y Wat son (3)11996, Australia29/HLTG + VSCorticoides, y el séptimo día CyA 4,5 mg/kg/día i.v.Cesa la progresión a las 24 h
Jarrett y cols. (20)11997, Nueva Zelanda33/HCarbamacepinaCyA y factor estimulante de colonias de granulocitosRecuperación completa
Este caso11999, España34/HLTG + VSCyA 4 mg/kg/día i.v.Cesa la progresión a las 48 h
CyA: ciclosporina. i.v.: intravenoso. v.o.: oral.

Nuestra paciente presentó un cuadro de NET inducido por LTG que vino favorecido por la asociación de VS y por una escalada de dosis demasiado rápida. Esta complicación fue tratada con excelentes resultados con CyA en monoterapia, a diferencia de los casos comunicados previamente, en los que se utilizó en asociación o a continuación de los corticoides.

Los modelos de hipersensibilidad farmacológica actuales se centran en la bioactivación del fármaco merced a su conversión en metabolitos reactivos, que modifican a su vez de forma irreversible a las proteínas celulares. Sobre estas proteínas celulares modificadas se desencadena en personas susceptibles un ataque inmunológico (autoinmune-like) mediado por anticuerpos o por la respuesta inmune de células T. La eficacia de la ciclosporina A deteniendo la progresión del cuadro en menos de 48 horas apunta hacia una etiopatogenia inmunocelular en la reacción de hipersensibilidad frente a lamotrigina (21).


Abstract.--In 1990, lamotrigine started to be used as an antiepileptic drug. Since then, 11 cases of toxic epidermal necrolysis have been related to it in the literature. In eight of them, sodium valproate was associated to lamotrigine.

We report a toxic epidermal necrolysis syndrome induced by lamotrigine when this drug was given to a patient who was already taking sodium valproate. This complication was treated with excellent results with CyA in monotherapy. Forty eight hours after the onset of the treatment the skin sympthoms stopped their progression. The patient left the hospital twenty days after her admission with complete resolution of the skin lessions.

This is, to the best of our knowledge, the firt case of toxic epidermal necrolysis exclusively treated with CyA.

Palomo Arellano A, Rodríguez Gómez J, Guerrero Vega E, Árbol Linde F, Marcos Sánchez F. Lamotrigine induced toxic epidermal necrolysis. Effective treatment with cyclosporin. Actas Dermosifiliograf 1999;90:612-615.

Key words: Toxic epidermal necrolysis. Lamotrigine. Cyclosporin.


BIBLIOGRAFÍA

1.Sterker M, Berrouschot J, Schneider D. Fatal course of toxic epidermal necrolysis under treatment with lamotrigine. Int J Clin Pharmacol Ther 1995;33:595-7.

2.Wadelius M, Karlsson T, Wadelius C, Rane A. Lamotrigine and toxic epidermal necrolysis. Lancet 1996;12:1041.

3.Sullivan JR, Watson A. Lamotrigine induced toxic epidermal necrolysis treated with intravenous cyclosporin: a discussion of pathogenesis and inmunosuppresive management. Australas J Dermatol 1996;37:208-12.

4.Fogh K, Mai J. Toxic epidermal necrolysis after treatment with lamotrigine (lamictal). Seizure 1997;6:63-5.

5.Vukelic D, Bozinovic D, Tesovic G, Dobric I, Loncaric D, Knezovic I, Skerlev M. Lamotrigine and toxic epidermal necrolysis. Dermatology 1997;195:307.

6. Chaffin JJ, Davis SM. Suspected lamotrigine-induced toxic epidermal necrolysis. Ann Pharmacother 1997;31: 720-3.

7.Page RL II, O''Neil MG, Yarbrough DR III, Conradi S. Fatal toxic epidermal necrolysis related to lamotrigine administration. Pharmacotherapy 1998;18:392-8.

8.Zachariae CO, Fogh K. Toxic epidermal necrolysis after treatment with lamotrigine. Ugeskr Laeger 1998;160:6656-7.

9.Bocquet H, Farmer M, Bressieux JM, Barzegar C, Jullien M, Soto B, Roujeau JC, Revuz J. Lyell syndrome and Stevens-Johnson syndrome caused by lamotrigine. Ann Dermatol Veneorol 1999;126:46-8.

10.Roujeau JC, Kelly JP, Naldi L, Rzany B, Stern RS, Anderson T, Auquier A, Bastuji-Garin S, Correia O, Locati F, Mockenhaupt M, Paoletti C, Shapiro S, Shear N, Schöpf E, Kaufman DW. Medications use and the risk of Stevens-Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis. NEJM 1995;333:1600-7.

11.Richens A. Safety of lamotrigine. Epilepsia 1994;35(Supl 5): S37-S40.

12. Tennis P, Stern RS. Risk of serious cutaneous disorders after initiation of use of phenytoin, carbamazepine or sodium valproate: a record linkage study. Neurology 1997; 49: 542-6.

13.Binnie CD, Van Emde Boas W, Kasteleijn-Nolste-Trenite DGA, De Korte RA, Meijer JWA, Meinardi H, Miller AA, Overweg J, Peck AW, Van Wieringen A, Yuen WC. Acute effects of lamotrigine (BW430C) in persons with epilepsy. Epilepsia 1986;27:248-54.

14.Brodie MJ. Lamotrigine versus other antiepileptic drugs: a star rating system is born. Epilepsia 1994;35(Supl 5):S41-S6.

17.Page EH, Wexler DM, Guenther LC. Cyclosporin A. J Am Acad Dermatol 1986;14:785-91.

18.Hewitt J, Ormerod AD. Toxic epidermal necrolysis treated with cyclosporin. Clin Exp Dermatol 1992;17(4):264-5.

19.Zaki I, Patel S, Reed R, Dalziel KL. Toxic epidermal necrolysis associated with severe hypocalcaemia and treated with cyclosporin. Br J Dermatol 1995;133:337-8.

20.Jarrett P, Rademaker M, Havill J, Pullon H. Toxic epidermal necrolysis treated with cyclosporin and granulocyte colony stimulating factor. Clin Exp Dermatol 1997; 22:146-7.

21. Leeders JS. Mechanism of idiosyncratic hypersensitivity reactions to antiepileptic drugs. Epilepsia 1998;39(Supl 7): S8-S16.

Idiomas
Actas Dermo-Sifiliográficas

Suscríbase a la newsletter

Opciones de artículo
Herramientas
es

¿Es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos?