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en el grupo de las ICAR se distingu&#237;an &#250;nicamente dos trastornos&#58; la ictiosis laminar &#40;IL&#41; y la eritrodermia ictiosiforme cong&#233;nita &#40;EIC&#41;&#46; En la nueva clasificaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> se a&#241;adi&#243; a este grupo la ictiosis arlequ&#237;n &#40;IA&#41;&#44; puesto que se ha visto que mutaciones inactivantes en el gen <span class="elsevierStyleItalic">ABCA12</span> causan esta entidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#44; mientras que mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">nonsense</span> en el mismo gen pueden dar lugar a un fenotipo de IL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> o EIC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46; Otras variantes menos frecuentes tambi&#233;n incluidas son el beb&#233; colodi&#243;n autorresolutivo &#40;BCAR&#41;&#44; el beb&#233; colodi&#243;n autorresolutivo acral &#40;BCARA&#41; y la ictiosis en traje de ba&#241;o &#40;ITB&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#8211;9</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen pocos datos sobre la epidemiolog&#237;a de las ICAR&#46; En Estados Unidos se ha estimado una prevalencia al nacimiento de 1&#58;100&#46;000 para la IL y 1&#58;200&#46;000 para la EIC&#46; Otros estudios han calculado una prevalencia conjunta para IL y EIC de 1&#58;200&#46;000-300&#46;000<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46; En algunos pa&#237;ses&#44; como Noruega&#44; la prevalencia estimada es mayor &#40;1&#58;91&#46;000&#41; debido a la existencia de mutaciones fundadoras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; El hallazgo de una o varias mutaciones recurrentes en una poblaci&#243;n puede deberse a que dicha mutaci&#243;n se haya producido en un momento determinado de la historia&#44; y despu&#233;s haya pasado de generaci&#243;n en generaci&#243;n &#40;mutaci&#243;n fundadora&#41;&#44; o a que la regi&#243;n del genoma en donde se encuentra presente una secuencia de ADN propensa a mutar &#40;mutaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">hotspot</span>&#41;&#46; En Espa&#241;a se ha estimado una prevalencia de ICAR de 1&#58;138&#46;000 en la poblaci&#243;n general y de 1&#58;61&#46;700 en la poblaci&#243;n menor de 10 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; En determinadas regiones de Espa&#241;a la prevalencia podr&#237;a ser incluso mayor&#46; En la zona costera de Galicia alcanzar&#237;a el 1&#58;33&#46;000 debido tambi&#233;n a la existencia de un efecto fundador<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Ictiosis laminar y eritrodermia ictiosiforme cong&#233;nita</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Caracter&#237;sticas cl&#237;nicas</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque originariamente se pens&#243; que la IL y la EIC eran distintas entidades&#44; existen pacientes con manifestaciones cl&#237;nicas intermedias y ambas condiciones pueden ser causadas por mutaciones en el mismo gen<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; pacientes con la misma mutaci&#243;n&#44; incluso dentro de una misma familia&#44; pueden desarrollar distintos fenotipos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;15</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de los pacientes nacen envueltos en una membrana colodi&#243;n que desaparece progresivamente en las primeras semanas de vida y es reemplazada por el fenotipo definitivo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>A&#41;&#46; Tanto en la IL como en la EIC es frecuente la hipohidrosis&#44; la intolerancia severa al calor y la distrofia ungueal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17&#8211;19</span></a>&#46; Los pacientes con IL tienen habitualmente un cuadro cl&#237;nico m&#225;s severo que los pacientes con EIC&#46; Presentan escamas laminares grandes&#44; y habitualmente oscuras&#44; que ocupan toda la superficie corporal y no asocian eritrodermia&#44; o esta es m&#237;nima&#46; Suelen tener ectropion y a veces eclabium&#44; hipoplasia de los cart&#237;lagos auriculares y nasales&#44; alopecia cicatricial&#44; especialmente en la periferia del cuero cabelludo&#44; y queratodermia palmoplantar &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figs&#46; 1</a>B yC&#41;&#46; La EIC se caracteriza por la presencia de eritrodermia y descamaci&#243;n fina blanquecina generalizada &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Algunos pacientes presentan marcado eritema y escamas generalizadas que pueden ser grandes y oscuras&#44; sobre todo en las superficies extensoras de las piernas&#46; En los casos menos severos el eritema es leve y la descamaci&#243;n fina&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Histopatolog&#237;a</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los cambios histopatol&#243;gicos no son diagn&#243;sticos&#46; En la IL se observa hiperqueratosis ortoquerat&#243;sica masiva&#44; habitualmente dos veces mayor que en la EIC&#46; La epidermis es acant&#243;sica y en ocasiones presenta un patr&#243;n psoriasiforme&#46; La tasa de proliferaci&#243;n celular es normal o est&#225; ligeramente elevada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17&#8211;19</span></a>&#46; Los pacientes con EIC presentan hiperqueratosis menos marcada&#44; con paraqueratosis focal o extensa&#44; granulosa normal o aumentada y acantosis m&#225;s pronunciada&#46; La tasa de renovaci&#243;n epid&#233;rmica est&#225; incrementada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17&#8211;19</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Ultraestructura</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque hasta la fecha no se ha establecido una correlaci&#243;n estricta entre los hallazgos moleculares&#44; cl&#237;nicos y ultraestructurales&#44; la microscop&#237;a electr&#243;nica puede ser &#250;til para excluir otras formas de ictiosis y orientar el estudio gen&#233;tico en algunos casos&#46; Se han descrito 4 tipos de ictiosis cong&#233;nitas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Ictiosis cong&#233;nita tipo 1</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se caracteriza por la ausencia de marcadores ultraestructurales de las ictiosis tipo 2&#44; 3 y 4&#46; Por ello&#44; su diagn&#243;stico solo puede hacerse tras excluir previamente las dem&#225;s&#46; El hallazgo m&#225;s frecuente es la presencia de gotas o anillos lip&#237;dicos en la capa c&#243;rnea &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>A&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Estas gotas lip&#237;dicas no son constantes ni espec&#237;ficas del grupo&#44; pues no est&#225;n presentes en todos los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> y pueden verse en otros tipos de ictiosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a>&#46; Cl&#237;nicamente&#44; la mayor&#237;a de los pacientes presenta un cuadro de EIC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;20</span></a>&#46; Un tercio de los pacientes presenta mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">TGM1</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha identificado este tipo ultraestructural asociado a mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">ALOX12B</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Ictiosis cong&#233;nita tipo 2</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se caracteriza por la presencia de cristales de colesterol en la capa c&#243;rnea &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>B&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Son un hallazgo constante de la enfermedad&#44; ya que se detectan en distintas biopsias en un mismo paciente y no se modifican con el tratamiento con retinoides orales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;25</span></a>&#46; En algunos sujetos con d&#233;ficit en la actividad de la enzima TGasa 1 se observ&#243; tambi&#233;n la existencia de agregados electrodensos en la periferia de los corneocitos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26&#8211;28</span></a>&#46; Cl&#237;nicamente&#44; los pacientes presentan un cuadro de IL severa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Este tipo ultraestructural se asocia de forma marcada a las mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">TGM1</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;16</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Ictiosis cong&#233;nita tipo 3</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se caracteriza por presentar estructuras membranosas laminadas al nivel de las capas granulosa y&#47;o c&#243;rnea&#46; Habitualmente se disponen a modo de bandas que bordean un espacio vac&#237;o cercano al n&#250;cleo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;29&#8211;31</span></a>&#46; El cuadro cl&#237;nico difiere del resto&#59; el comienzo de la ictiosis es variable&#44; la descamaci&#243;n y el eritema pueden ser parcheados o generalizados y las flexuras est&#225;n especialmente afectadas&#46; Las mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">NIPAL4</span> son responsables del 93&#37; de las ictiosis tipo 3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Ictiosis cong&#233;nita tipo 4</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De forma caracter&#237;stica algunas c&#233;lulas de las capas granulosa y c&#243;rnea est&#225;n repletas de paquetes de estructuras membranosas trilaminares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Estos hallazgos son patognom&#243;nicos del s&#237;ndrome ictiosis prematuridad&#44; cuadro que se engloba actualmente dentro de las formas sindr&#243;micas de ictiosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudios moleculares</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el punto de vista gen&#233;tico las ICAR son muy heterog&#233;neas&#46; El gen <span class="elsevierStyleItalic">TGM1</span> es el responsable de la mayor&#237;a de los casos&#44; pero se han descrito mutaciones en otros 5 genes&#58; el <span class="elsevierStyleItalic">ALOX12B</span>&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">ALOXE3</span>&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">NIPAL4</span>&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">CYP4F22</span> y el <span class="elsevierStyleItalic">ABCA12</span>&#46; Fischer et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#44; estudiaron 520 familias con ICAR identificaron mutaciones en alguno de estos genes en el 78&#37; de ellas &#40;32&#37; en el <span class="elsevierStyleItalic">TGM1</span>&#44; 16&#37; en el <span class="elsevierStyleItalic">NIPAL4</span>&#44; 12&#37; en el <span class="elsevierStyleItalic">ALOX12B</span>&#44; 8&#37; en el <span class="elsevierStyleItalic">CYP4F22</span>&#44; 5&#37; en el <span class="elsevierStyleItalic">ALOXE3</span> y 5&#37; en el <span class="elsevierStyleItalic">ABCA12</span>&#41;&#46; En otro estudio de 250 pacientes con ICAR de distintos or&#237;genes el 38&#37; presentaba mutaciones en el <span class="elsevierStyleItalic">TGM1</span>&#44; el 6&#44;8&#37; en el <span class="elsevierStyleItalic">ALOXE3</span> y el 6&#44;8&#37; en el <span class="elsevierStyleItalic">ALOX12B</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; En Galicia identificamos mutaciones en los genes <span class="elsevierStyleItalic">TGM1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">ALOX12B</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">ALOXE3</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NIPAL4</span> y <span class="elsevierStyleItalic">CYP4F22</span> en el 75&#37; de las familias estudiadas&#44; pero la distribuci&#243;n de las mutaciones fue diferente&#46; El gen <span class="elsevierStyleItalic">TGM1</span> estaba mutado en el 68&#44;7&#37; de los casos y el gen <span class="elsevierStyleItalic">ALOXE3</span> en un solo paciente&#46; No detectamos mutaciones en los otros tres genes estudiados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">TGM1</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El gen <span class="elsevierStyleItalic">TGM1</span> est&#225; situado en el cromosoma 14q11&#46;2 y tiene 15 exones &#40;GenBank NM-000359&#46;2&#41;&#46; Codifica la enzima TGasa 1&#44; que es una de las tres TGasas que se encuentran en la epidermis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Esta enzima participa en la formaci&#243;n de la envoltura cornificada catalizando las uniones cruzadas&#44; dependientes de calcio&#44; de diversas prote&#237;nas como la involucrina&#44; la loricrina y las prote&#237;nas ricas en prolina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;40</span></a>&#46; Tambi&#233;n cataliza la uni&#243;n de las ¿-hidroxiceramidas de la capa externa de la envoltura cornificada con las prote&#237;nas de su capa interna<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41&#44;42</span></a>&#46; En los pacientes con mutaciones en el <span class="elsevierStyleItalic">TGM1</span> la envoltura cornificada falta y la actividad de la enzima TGasa 1 est&#225; disminuida o abolida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43&#8211;47</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde que en el a&#241;o 1995 se identific&#243; este gen como responsable de algunos casos de ICAR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48&#8211;50</span></a> se han descrito m&#225;s de 110 mutaciones en pacientes de diversos or&#237;genes&#46; Las mutaciones en el <span class="elsevierStyleItalic">TGM1</span> son la causa m&#225;s com&#250;n de ICAR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span></a>&#46; En Estados Unidos se identificaron en el 55&#37; de los casos y en Noruega en el 84&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;51</span></a>&#46; La mutaci&#243;n m&#225;s frecuente es la c&#46;877-2A<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>G&#44; que ha sido encontrada en el 34&#37; de los alelos mutados descritos hasta la fecha<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; La alta frecuencia de esta mutaci&#243;n en pa&#237;ses como Estados Unidos y Noruega se debe a un efecto fundador<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;53</span></a>&#46; La segunda mutaci&#243;n m&#225;s frecuente es la p&#46;Arg142His&#46; Esta y otras mutaciones similares han sido descritas en pa&#237;ses como Egipto&#44; Alemania&#44; Finlandia y Estados Unidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;49&#8211;51&#44;54&#8211;56</span></a>&#44; y parece que se trata de mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">hotspot</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; La mutaci&#243;n p&#46;Arg307Trp es frecuente en la poblaci&#243;n japonesa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; En Galicia las mutaciones p&#46;Arg760X&#44; c&#46;1223&#95;1227delACACA y la c&#46;984<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1G<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A en el <span class="elsevierStyleItalic">TGM1</span> fueron identificadas en el 81&#44;82&#37; de las familias con mutaciones en ese gen&#44; sugiriendo un efecto fundador<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> que fue confirmado mediante el estudio de haplotipos &#40;trabajo pendiente de publicaci&#243;n&#41;&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mutaciones en el <span class="elsevierStyleItalic">TGM1</span> son responsables de la mayor&#237;a de los casos de IL<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;27&#44;44&#44;46&#44;56&#44;58&#8211;63</span></a> y de un peque&#241;o porcentaje de pacientes con EIC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43&#44;47&#44;64&#44;65</span></a>&#46; Tambi&#233;n pueden dar lugar a otras formas de ICAR&#44; como el BCAR&#44; el BCARA y la ITB&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muchos estudios han intentado mostrar asociaciones genotipo-fenotipo entre las mutaciones en este gen y los hallazgos ultraestructurales o la cl&#237;nica&#44; sin que hasta la fecha se haya visto una correlaci&#243;n estricta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16&#44;53</span></a>&#46; En general los pacientes con mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">TGM1</span> est&#225;n m&#225;s gravemente afectados que los que no las tienen&#46; Un estudio de 83 pacientes con ICAR de Suecia y Estonia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a> mostr&#243; asociaci&#243;n entre la presencia de ectropion y membrana colodi&#243;n y mutaciones en el <span class="elsevierStyleItalic">TGM1</span>&#44; as&#237; como mayor frecuencia de eritema en pacientes sin mutaciones en ese gen&#46; Otro trabajo revel&#243; que el tipo de escamas es la principal diferencia entre portadores y no portadores de mutaciones en el <span class="elsevierStyleItalic">TGM1</span>&#44; al evidenciar que el 100&#37; de los pacientes con mutaciones en este gen presentaban escamas de tipo laminar&#44; mientras que el 80&#37; de los pacientes sin mutaciones en el <span class="elsevierStyleItalic">TGM1</span> presentaban descamaci&#243;n fina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se ha visto que las mutaciones truncantes se asocian m&#225;s frecuentemente a hipohidrosis y alteraciones en la sudoraci&#243;n que las mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">missense</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; En la poblaci&#243;n norteamericana se ha desarrollado un modelo&#44; basado en la presencia de ciertas caracter&#237;sticas cl&#237;nicas&#44; que predice que los pacientes que nacen con membrana colodi&#243;n y presentan problemas oculares y&#47;o alopecia tienen 4 veces m&#225;s probabilidad de tener mutaciones en el <span class="elsevierStyleItalic">TGM1</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle"><span class="elsevierStyleItalic">ALOXE3</span> y <span class="elsevierStyleItalic">ALOX12B</span></span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los genes <span class="elsevierStyleItalic">ALOXE3</span> y <span class="elsevierStyleItalic">ALOX12B</span> se sit&#250;an en el cromosoma 17p13&#46;1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46; Tienen una estructura similar conformada por 15 exones y codifican las LOX epid&#233;rmicas eLOX-3 y 12R-LOX<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">68&#44;69</span></a>&#46; Su expresi&#243;n predominante en las capas suprabasales de la epidermis apoya su papel en las fases avanzadas de la diferenciaci&#243;n epid&#233;rmica&#44; participando en el procesamiento de los cuerpos lamelares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;70</span></a>&#46; Ambas enzimas act&#250;an secuencialmente en la v&#237;a de las hepoxilinas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46; La 12R-LOX transforma el &#225;cido araquid&#243;nico en un &#225;cido 12R-hidroxieicosatetraenoico y la eLOX-3 convierte este producto en un is&#243;mero epoxialcohol<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69&#44;71</span></a> que pertenece a la familia de la hepoxilina A<span class="elsevierStyleInf">3</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46; Este producto hepoxilina es inestable y es hidrolizado en las c&#233;lulas a un derivado trihidroxi espec&#237;fico &#40;trioxilina&#41;&#46; Aunque el papel exacto de los productos de la v&#237;a de las hepoxilinas no se conoce&#44; se ha especulado que puedan participar en la formaci&#243;n de los l&#237;pidos intercelulares de la capa c&#243;rnea o actuar como se&#241;ales para promover la diferenciaci&#243;n de los queratinocitos&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los genes <span class="elsevierStyleItalic">ALOX12B</span> y <span class="elsevierStyleItalic">ALOXE3</span> se identificaron por primera vez en el a&#241;o 2002<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73&#44;74</span></a>&#46; Desde entonces se han descrito m&#225;s de 30 mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">ALOX12B</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24&#44;37&#44;75&#8211;77</span></a> y aproximadamente 10 en el gen <span class="elsevierStyleItalic">ALOXE3</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;74&#44;75</span></a>&#46; Son responsables del 14-17&#37; de las ICAR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span></a> y del 72&#44;2&#37; de los BCAR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;78&#44;79</span></a>&#46; La relaci&#243;n causal entre estas mutaciones y el fenotipo de los pacientes se confirm&#243; al demostrarse que la actividad catal&#237;tica de las LOX epid&#233;rmicas estaba totalmente abolida en ellos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">75&#44;80</span></a>&#44; y al reproducirse en modelos murinos un fenotipo ictiosiforme que remeda claramente al humano<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">81&#8211;83</span></a>&#46; Ambos genes son responsables de un porcentaje similar de casos de ICAR&#46; Sin embargo&#44; pocas mutaciones diferentes se han identificado en el <span class="elsevierStyleItalic">ALOXE3</span>&#44; debido a la alta frecuencia de 2 mutaciones&#44; la p&#46;Arg234X y la p&#46;Pro630Leu&#44; que parecen representar <span class="elsevierStyleItalic">hotspots</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;74&#44;75</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con mutaciones en los genes <span class="elsevierStyleItalic">ALOXE3</span> y <span class="elsevierStyleItalic">ALOX12B</span> presentan habitualmente cuadro cl&#237;nico de EIC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74&#44;75&#44;77</span></a>&#46; La descamaci&#243;n es leve o moderada&#44; y de color blanquecino o marr&#243;n claro&#44; y pueden asociar eritema&#46; Hasta el 76&#37; de los pacientes nacen como beb&#233;s colodi&#243;n y el 88&#37; presentan alteraciones en la sudoraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Los pacientes con mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">ALOX12B</span> muestran descamaci&#243;n m&#225;s discreta y blanquecina en comparaci&#243;n con los portadores de mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">ALOXE3</span> que tienen escamas marron&#225;ceas y adherentes&#46; La presencia de eritema&#44; la hiperqueratosis palmoplantar y la acentuaci&#243;n de los pliegues palmoplantares tambi&#233;n se asocia a defectos en el <span class="elsevierStyleItalic">ALOX12B</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Ichthyin&#47;NIPAL4</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El gen <span class="elsevierStyleItalic">NIPAL4</span>&#44; tambi&#233;n conocido como <span class="elsevierStyleItalic">ichthyin</span>&#44; est&#225; localizado en el cromosoma 5q33&#46; Tiene 6 exones que codifican una prote&#237;na con varios dominios transmembrana cuya funci&#243;n se desconoce<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#46; Se ha hipotetizado que participe en la misma v&#237;a metab&#243;lica que las LOX&#46; Podr&#237;a actuar como receptor para la trioxilinas A3 y B3 o para otros metabolitos de la v&#237;a metab&#243;lica de las hepoxilinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#46; De esta forma estar&#237;a implicado en la formaci&#243;n de los cuerpos lamelares o en su transporte hacia el espacio extracelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; A favor de este supuesto destacan dos hechos&#58; en primer lugar&#44; las mutaciones en este gen se asocian en un 93&#37; de los casos a un patr&#243;n ultraestructural de ictiosis cong&#233;nita tipo 3&#44; caracterizado por las anomal&#237;as en los cuerpos lamelares y la presencia de membranas perinucleares elongadas al nivel de la granulosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#59; y en segundo lugar&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">NIPAL4</span> se expresa fundamentalmente al nivel de la capa granulosa de la epidermis&#44; que es la zona donde los cuerpos lamelares est&#225;n presentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde que el gen <span class="elsevierStyleItalic">NIPAL4</span> se descubri&#243; en el a&#241;o 2004<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a> tan solo 9 mutaciones han sido descritas en pacientes procedentes de pa&#237;ses mediterr&#225;neos como Argelia&#44; Turqu&#237;a y Siria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#44; de pa&#237;ses escandinavos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#44; de Paquist&#225;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#44; de las islas Feroe<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> y de Sudam&#233;rica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El espectro cl&#237;nico de los pacientes con mutaciones en este gen es muy amplio&#44; incluso entre miembros de la misma familia&#46; La presencia de membrana colodi&#243;n al nacimiento es variable&#44; present&#225;ndose entre el 60&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a> y el 3&#44;7&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> de los casos&#46; Cuando la membrana desaparece la mayor&#237;a de los pacientes desarrollan un cuadro de EIC&#44; con descamaci&#243;n fina y blanquecina sobre una base eritematosa en la cara y el tronco y escamas m&#225;s grandes y marron&#225;ceas en el cuello&#44; las nalgas y las piernas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#46; Pueden presentar xerosis marcada&#44; placas hiperquerat&#243;sicas reticuladas marron&#225;ceas generalizadas que se acent&#250;an en los pliegues cut&#225;neos y discrom&#237;a facial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;85</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; es frecuente que presenten queratodermia palmoplantar y&#44; en ocasiones&#44; contracturas de los dedos y curvatura de las u&#241;as&#46; En algunos trabajos se han descrito rasgos m&#225;s t&#237;picos de IL<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;85</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha descrito la presencia de signos y s&#237;ntomas de dermatitis at&#243;pica en algunos pacientes&#44; sin que en ninguno de ellos se detectaran mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">FLG</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">CYP4F22</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El gen <span class="elsevierStyleItalic">FLJ39501</span> o <span class="elsevierStyleItalic">CYP4F22</span> se localiza en el cromosoma 19p13&#46;12<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a> y tiene 12 exones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a>&#46; Codifica un citocromo P450&#44; familia 4&#44; subfamilia F&#44; polip&#233;ptido 2&#44; hom&#243;logo del leucotrienio B4-¿-hidroxilasa &#40;CYP4F2&#41;&#46; La reacci&#243;n catalizada por <span class="elsevierStyleItalic">FLJ39501</span> en la piel y sus sustratos pueden ser deducidos por analog&#237;a con lo que se sabe de sus hom&#243;logos CYP4F2 y CYP4F3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a>&#46; Se ha hipotetizado que participen en la v&#237;a de las hepoxilinas&#44; catalizando el paso de trioxilina A3 a 20-hidroxi&#40;R&#41;-trioxilina A3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a> y que el producto final de esta v&#237;a&#44; la 20-carboxi-trioxilina A3&#44; pueda tener un efecto biol&#243;gico regulatorio clave en la piel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta la fecha solo se han descrito 8 mutaciones en este gen en 12 familias consangu&#237;neas procedentes de pa&#237;ses del mediterr&#225;neo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a> y en una de origen israel&#237;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las familias descritas por Lef&#232;vre et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a> la mayor&#237;a de pacientes presentaron un fenotipo de EIC al nacimiento que progres&#243; m&#225;s tarde a IL&#46; Habitualmente nacieron con marcada eritrodermia&#44; aunque sin membrana colodi&#243;n&#46; Con el tiempo desarrollaron descamaci&#243;n generalizada blanquecino-gris&#225;cea&#44; m&#225;s exagerada en la regi&#243;n periumbilical&#44; las nalgas y la parte inferior del cuerpo&#46; Fue frecuente la hiperlinearidad palmoplantar y la descamaci&#243;n en el cuero cabelludo&#44; en algunos casos de tipo pitiriasiforme<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a>&#46; En otra familia los tres miembros afectos nacieron como beb&#233;s colodi&#243;n y desarrollaron un cuadro de eritrodermia intensa&#44; descamaci&#243;n generalizada y queratodermia palmoplantar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">ABCA12</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2003 el gen <span class="elsevierStyleItalic">ABCA12</span> fue descrito como responsable de algunos casos de IL y fue mapeado en el cromosoma 2q34<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Posteriormente se confirm&#243; que mutaciones en este gen tambi&#233;n eran responsables de la IA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46; Codifica para 53 exones&#46; El <span class="elsevierStyleItalic">ABCA12</span> pertenece a una familia de transportadores ABC&#44; que ligan la adenosina trifosfato al tiempo que ayudan al transporte de varias mol&#233;culas a trav&#233;s de la membrana celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>&#46; Los miembros de la subfamilia ABCA est&#225;n todos implicados en el transporte lip&#237;dico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a>&#46; Los defectos en el ABCA12 conllevan la alteraci&#243;n del transporte de l&#237;pidos a nivel de los cuerpos lamelares determinando la disminuci&#243;n de l&#237;pidos intercelulares en la capa c&#243;rnea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios ultraestructurales han demostrado que el ABCA12 se sit&#250;a en los cuerpos lamelares asociado a las glucosilceramidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a>&#46; Se han relacionado las alteraciones en el <span class="elsevierStyleItalic">ABCA12</span> con la alteraci&#243;n en la distribuci&#243;n y el transporte de glucosilceramidas y con la disminuci&#243;n de los niveles de hidroxiceramidas&#44; uno de los componentes principales de la barrera lip&#237;dica&#44; a nivel del espacio intercelular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;6&#44;92&#44;93</span></a>&#46; La enorme hiperqueratosis que se produce en estos pacientes podr&#237;a ser una respuesta compensadora ante el defecto de la barrera lip&#237;dica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">94</span></a>&#44; o deberse a la falta de descamaci&#243;n de los corneocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a>&#46; Los defectos en el transporte de ciertas proteasas&#44; como la calicre&#237;na 5 y la catepsina D&#44; causadas por las alteraciones en los cuerpos lamelares&#44; podr&#237;an determinar la deficiente descamaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">95</span></a>&#46; Modelos murinos y estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> indican que el defecto del ABCA12 tiene tambi&#233;n efecto sobre la diferenciaci&#243;n epid&#233;rmica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">95&#8211;97</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta la fecha se han descrito m&#225;s de 50 mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">ABCA12</span> en pacientes con ICAR procedentes de &#193;frica&#44; Europa&#44; Paquist&#225;n y Jap&#243;n&#46; Las mutaciones m&#225;s frecuentes son la p&#46;Val244SerfsTer28<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;98&#44;99</span></a>&#44; identificada en poblaci&#243;n paquistan&#237; e india&#44; y la p&#46;Asn1380Ser<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; identificada en familias africanas&#46; Ambas podr&#237;an ser mutaciones fundadoras&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La gravedad de las mutaciones que afectan al <span class="elsevierStyleItalic">ABCA12</span> se relaciona con el fenotipo&#46; Las mutaciones que producen p&#233;rdida completa de su funci&#243;n resultan en fenotipo de IA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3&#44;98&#8211;102</span></a>&#46; Por el contrario&#44; en la IL y la EIC la mayor&#237;a de las mutaciones son <span class="elsevierStyleItalic">missense</span>&#44; que alteran la funci&#243;n de la prote&#237;na de forma menos grave<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#8211;6&#44;103</span></a>&#46; Las mutaciones que subyacen el fenotipo de IL parece que se concentran en la regi&#243;n del primer <span class="elsevierStyleItalic">cassette</span> ligador de ATP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Cl&#237;nicamente&#44; los pacientes con EIC y mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">ABCA12</span> presentan escamas de mediano tama&#241;o&#44; algo m&#225;s grandes que las que habitualmente se observan en los pacientes con este fenotipo&#46;</p></span></span></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Ictiosis arlequ&#237;n</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La IA o feto arlequ&#237;n es una forma de ictiosis grave y generalmente fatal&#46; El ni&#241;o es frecuentemente prematuro&#46; Nace con placas hiperquerat&#243;sicas extensas y brillantes&#44; separadas por fisuras profundas&#44; que recubren todo el tegumento&#46; Tienden a configurar patrones geom&#233;tricos que remedan a las vestimentas de los payasos arlequines&#44; de ah&#237; el nombre de la entidad&#46; La tirantez de la piel resulta en marcada eversi&#243;n de los p&#225;rpados y labios&#44; desarrollo rudimentario de los cart&#237;lagos auriculares y nasales&#44; y en ocasiones&#44; microcefalia&#46; No suelen tener pesta&#241;as ni cejas&#44; aunque el pelo del cuero cabelludo puede estar conservado&#46; Las manos y los pies est&#225;n hinchados y edematosos&#44; muchas veces cubiertos por una coraza a modo de guante&#46; Pueden tener contracturas de los dedos&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El riesgo de mortalidad de estos ni&#241;os durante el periodo neonatal es muy alto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a>&#46; La ventilaci&#243;n pulmonar est&#225; comprometida&#44; las p&#233;rdidas transepid&#233;rmicas de agua conducen a la deshidrataci&#243;n&#44; al desequilibrio hidroelectrol&#237;tico y a la inestabilidad t&#233;rmica&#44; y el riesgo de infecciones est&#225; aumentado&#46; La tirantez facial y el eclabium dificultan la succi&#243;n&#44; y por tanto la alimentaci&#243;n del ni&#241;o&#44; agravando la deshidrataci&#243;n&#46; Los neonatos afectados rara vez sobreviv&#237;an m&#225;s all&#225; de las primeras semanas de vida&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os las probabilidades de supervivencia a largo plazo han aumentado notablemente&#44; debido fundamentalmente al uso de los retinoides sist&#233;micos y a los avances de los cuidados intensivos neonatales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">105</span></a>&#46; En un estudio reciente el 83&#37; de los pacientes tratados con retinoides orales sobrevivieron frente al 24&#37; de los no tratados&#46; Sin embargo&#44; la mayor&#237;a de las muertes ocurrieron en los tres primeros d&#237;as de vida&#44; mientras que en muchos de los supervivientes el tratamiento se introdujo m&#225;s tarde<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a>&#46; Esto sugiere que muchas de estas muertes tempranas hubieran ocurrido igual&#44; independientemente del tratamiento&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ni&#241;os que sobreviven al periodo neonatal por lo general desarrollan un cuadro de EIC severa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">106</span></a>&#46; La naturaleza y localizaci&#243;n de las mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">ABCA12</span> y el nivel de p&#233;rdida de funcionamiento del transportador pueden tener alguna relevancia en la diferencia de pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;92&#44;107</span></a>&#46; Pacientes que conservan cierta cantidad de actividad de la prote&#237;na&#44; aunque sea m&#237;nima&#44; pueden tener mayores posibilidades de supervivencia&#46; Los portadores de mutaciones homocigotas presentan una mayor mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La caracter&#237;stica histol&#243;gica principal de la IA es la presencia de un estrato c&#243;rneo ortoquerat&#243;sico extremadamente engrosado y compacto&#46; Los fol&#237;culos pilosos y los ductos sudor&#237;paros tienen prominentes tapones hiperquerat&#243;sicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">107&#44;108</span></a>&#46; Ultraestructuralmente presentan cuerpos lamelares anormales o ausentes&#44; inclusiones lip&#237;dicas o remanentes de organelas o n&#250;cleos en los corneocitos y ausencia de los l&#237;pidos intercelulares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">108&#44;109</span></a>&#46; Los fol&#237;culos pilosos muestran marcada acumulaci&#243;n conc&#233;ntrica de material querat&#243;sico&#44; lo que es una caracter&#237;stica diagn&#243;stica de IA que ha sido usada para el diagn&#243;stico prenatal&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta la fecha la tasa de detecci&#243;n de mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">ABCA12</span> en pacientes con IA es cercana al 100&#37;&#44; por lo que parece que es un cuadro gen&#233;ticamente homog&#233;neo&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Beb&#233; colodi&#243;n&#46; Beb&#233; colodi&#243;n autorresolutivo</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los beb&#233;s colodi&#243;n son habitualmente prematuros y su morbilidad y mortalidad perinatal est&#225;n aumentadas&#46; Al nacimiento el neonato est&#225; cubierto por una membrana brillante&#44; transparente y tirante que recuerda a una envoltura de celof&#225;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 5</a>&#41;&#46; Presentan ectropion&#44; eclabium e hipoplasia de los cart&#237;lagos nasales y auriculares&#46; La succi&#243;n y la ventilaci&#243;n pulmonar pueden estar dificultadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">110</span></a> y las p&#233;rdidas transepid&#233;rmicas de agua y el riesgo de infecciones aumentadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">110&#44;111</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El beb&#233; colodi&#243;n es habitualmente la forma de presentaci&#243;n de la IL y la EIC&#46; La IL autos&#243;mica dominante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">112&#44;113</span></a>&#44; el s&#237;ndrome de Sj&#246;gren-Larsson<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">110</span></a>&#44; la tricotiodistrofia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">114</span></a>&#44; la enfermedad de Gaucher infantil<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">110</span></a>&#44; la enfermedad por almacenamiento de l&#237;pidos neutros&#44; el s&#237;ndrome de Conradi-H&#252;nermann-Happle&#44; el s&#237;ndrome de Hay-Wells y las displasias ectod&#233;rmicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">115</span></a> tambi&#233;n pueden manifestarse ocasionalmente como beb&#233; colodi&#243;n&#46; En el 10-24&#37; de los neonatos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">110&#44;116</span></a> la membrana desaparece espont&#225;neamente y deja la piel totalmente normal&#46; En el pasado estos casos se conoc&#237;an como IL del reci&#233;n nacido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">117</span></a>&#44; y actualmente como BCAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">118</span></a>&#46; Algunos autores proponen hablar de beb&#233; colodi&#243;n con auto-mejor&#237;a&#44; porque muchos pacientes&#44; cuando son reexaminados en la juventud o en la edad adulta presentan un grado variable de anhidrosis e intolerancia al calor y signos leves de ictiosis&#44; como xerosis y descamaci&#243;n fina&#44; especialmente en las axilas y el cuello<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tanto la microscop&#237;a &#243;ptica como la ultraestructura del beb&#233; colodi&#243;n no son espec&#237;ficas&#46; Por ello&#44; es preferible diferir la biopsia cut&#225;nea hasta que se haya desarrollado el fenotipo definitivo&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mutaciones en los genes <span class="elsevierStyleItalic">TGM1</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;119</span></a>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">ALOXE3</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a> y <span class="elsevierStyleItalic">ALOX12B</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;78&#44;79</span></a> han sido identificadas en pacientes con BCAR&#44; siendo el <span class="elsevierStyleItalic">ALOX12B</span> el gen m&#225;s frecuentemente mutado&#46; En una serie de 15 pacientes con BCAR de Escandinavia se identificaron mutaciones en el <span class="elsevierStyleItalic">ALOX12B</span> en el 67&#37;&#44; en el <span class="elsevierStyleItalic">ALOXE3</span> en el 25&#37; y en el <span class="elsevierStyleItalic">TGM1</span> en el 8&#44;3&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46; En algunos pacientes no se encontraron mutaciones&#44; por lo que otros genes deben de estar implicados&#46; Se ha especulado que estas mutaciones reducen la actividad enzim&#225;tica en el &#250;tero&#44; pero no en vivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; En el &#250;tero&#44; donde la presi&#243;n hidrost&#225;tica es elevada&#44; la quelaci&#243;n de mol&#233;culas de agua convierte a la enzima mutada en una conformaci&#243;n inactiva&#46; Despu&#233;s del nacimiento&#44; al bajar la presi&#243;n&#44; la enzima vuelve a su forma activa e incrementa su actividad hasta niveles suficientes para mantener el fenotipo normal o m&#237;nimamente alterado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Beb&#233; colodi&#243;n autorresolutivo acral</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque el beb&#233; colodi&#243;n es un cuadro generalizado&#44; se han descrito casos localizados a nivel acral&#46; Finlay et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">120</span></a> describieron&#44; en 1952&#44; un caso de membrana colodi&#243;n que afectaba exclusivamente a las manos y los pies y que sigui&#243; un curso autorresolutivo&#46; Recientemente se ha descrito un nuevo caso de BCARA asociado a mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">TGM1</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; No se conoce por qu&#233; las lesiones se restringen a las zonas acrales&#44; aunque podr&#237;an existir factores reguladores de la actividad enzim&#225;tica dependientes de localizaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Ictiosis en traje de ba&#241;o</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque previamente se hab&#237;an descrito casos de ictiosis de distribuci&#243;n peculiar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">121&#8211;123</span></a>&#44; fue en 2005 cuando se describi&#243; la ITB como una variedad independiente de ICAR&#46; Se ha detectado mayoritariamente en pacientes de origen Sudafricano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#44; pero tambi&#233;n en individuos procedentes de Europa y pa&#237;ses del mediterr&#225;neo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">124</span></a>&#46; Al nacimiento presentan una membrana colodi&#243;n generalizada&#46; Cuando esta se desprende se observa la distribuci&#243;n caracter&#237;stica de las escamas&#46; El tronco&#44; la zona proximal de las extremidades superiores&#44; incluyendo la axila&#44; el cuello y el cuero cabelludo est&#225;n afectados&#46; La zona central de la cara&#44; las extremidades y el &#225;rea lumbar suprarrenal est&#225;n respetadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Las escamas son grandes&#44; laminares y oscuras&#46; Puede haber descamaci&#243;n m&#225;s fina en los huecos popl&#237;teos y en las fosas antecubitales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">124&#44;125</span></a>&#46; Las palmas y las plantas presentan leve hiperqueratosis difusa&#46; El dorso de manos y de los pies y las u&#241;as no est&#225;n alterados&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio histopatol&#243;gico de la piel afectada muestra marcada hiperqueratosis sin paraqueratosis&#44; granulosa normal&#44; acantosis leve o moderada y leve infiltrado linfoc&#237;tico en la dermis alta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; La microscop&#237;a electr&#243;nica en la mayor&#237;a de los casos es compatible con la ictiosis cong&#233;nita tipo 2&#46; La piel no afectada no presenta alteraciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">124&#44;125</span></a>&#46; En la piel sana la actividad de la enzima TGasa 1 est&#225; ligeramente reducida y se localiza de forma normal a nivel pericelular&#46; En la piel afectada la actividad enzim&#225;tica es residual&#44; y se localiza de forma anormal a nivel citoplasm&#225;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">124</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han detectado mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">TGM1</span> en todos los pacientes con ITB estudiados hasta la fecha<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">119&#44;124&#8211;126</span></a>&#46; La mutaci&#243;n m&#225;s frecuente es la p&#46;Arg315Leu&#44; que se ha identificado en la mayor&#237;a de pacientes sudafricanos y podr&#237;a ser una mutaci&#243;n fundadora&#46; Oji et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">124</span></a> sugirieron que la temperatura de la piel podr&#237;a desempe&#241;ar un papel en el desarrollo de este cuadro&#44; y demostraron mediante termograf&#237;a digital una fuerte correlaci&#243;n entre la temperatura corporal y la presencia de descamaci&#243;n&#44; siendo las zonas m&#225;s calientes del cuerpo las afectadas&#46; Aufenvenne et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">127</span></a> demostraron que existe reducci&#243;n de la temperatura &#243;ptima para la actividad de la enzima TGasa 1 en los pacientes con ITB que no se observa en controles sanos ni en la IL generalizada&#44; y que explicar&#237;a su fenotipo&#46; La temperatura &#243;ptima para la enzima normal es de 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#44; mientras que para la mutada es de 31<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo primario del tratamiento en las ictiosis es eliminar las escamas y reducir la xerosis sin causar mucha irritaci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46; Antes de indicarlo hay que tener en cuenta aspectos como la edad y sexo del paciente&#44; el tipo y gravedad de la enfermedad y la extensi&#243;n y localizaci&#243;n de las lesiones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">128</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Ba&#241;o y eliminaci&#243;n mec&#225;nica de las escamas</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es recomendable que los pacientes con ICAR se ba&#241;en a diario para eliminar mec&#225;nicamente las escamas y los restos de crema&#46; Esto es m&#225;s sencillo si el paciente est&#225; en inmersi&#243;n 15-30 minutos antes&#46; Algunos autores recomiendan a&#241;adir bicarbonato s&#243;dico al ba&#241;o&#44; pues desnaturaliza las queratinas y hace el agua alcalina&#44; ayudando a eliminar las escamas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">129</span></a>&#46; Otros aditivos que se pueden emplear son el almid&#243;n de trigo&#44; el ma&#237;z o el arroz&#46; El aceite de ba&#241;o no es tan adecuado porque puede producir oclusi&#243;n&#44; con el consiguiente riesgo de proliferaci&#243;n bacteriana y empeoramiento de la distermorregulaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento t&#243;pico</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los emolientes y los queratol&#237;ticos t&#243;picos suelen ser la primera opci&#243;n terap&#233;utica&#46; Mejoran la funci&#243;n barrera de la piel y facilitan la descamaci&#243;n&#46; Pueden producir leves efectos adversos locales&#44; como prurito&#44; irritaci&#243;n o escozor transitorio&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como agentes hidratantes y lubrificantes se pueden emplear el cloruro s&#243;dico&#44; la urea&#44; la vitamina E acetato&#44; el glicerol y la vaselina&#46; En los pacientes con escamas gruesas e hiperqueratois marcada se puede a&#241;adir uno o m&#225;s agentes queratol&#237;ticos como los &#945;-hidroxi&#225;cidos &#40;&#225;cido l&#225;ctico y glic&#243;lico&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">130</span></a>&#44; el &#225;cido salic&#237;lico&#44; la N-acetilciste&#237;na<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">131&#8211;133</span></a>&#44; la urea &#40;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">134</span></a> y el propilenglicol&#46; Tambi&#233;n se pueden usar moduladores de la diferenciaci&#243;n de los queratinocitos&#44; como los retinoides t&#243;picos &#40;tretino&#237;na&#44; adapaleno y tazaroteno&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">135&#44;136</span></a>&#44; el calcipotriol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">137</span></a> y el dexpantenol&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los retinoides t&#243;picos causan con frecuencia irritaci&#243;n y peque&#241;as fisuras muy dolorosas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">137</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; si se usan de forma generalizada&#44; existe riesgo de absorci&#243;n y teratogenicidad en mujeres en edad f&#233;rtil<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">138</span></a>&#46; Para aumentar la efectividad de los queratol&#237;ticos o emolientes puede emplearse la terapia oclusiva en &#225;reas concretas rebeldes al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">139</span></a>&#46; Tambi&#233;n se puede conseguir un efecto aditivo o sin&#233;rgico combinando dos o m&#225;s agentes queratol&#237;ticos o emolientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">140&#8211;142</span></a>&#46; El tratamiento debe optimizarse en cada caso&#44; porque existe gran variabilidad individual en la sensibilidad de la piel y su respuesta a cada tratamiento&#46; Para ello pueden hacerse comparaciones lado a lado&#44; tratando cada mitad del cuerpo de forma diferente&#46; Los neonatos y los ni&#241;os peque&#241;os deben tratarse con un veh&#237;culo sin medicaci&#243;n&#44; porque su piel es m&#225;s fina y sensible y no toleran la mayor&#237;a de queratol&#237;ticos&#46; Adem&#225;s&#44; el riesgo de absorci&#243;n percut&#225;nea de productos t&#243;picos como la urea&#44; el &#225;cido salic&#237;lico y el &#225;cido l&#225;ctico es mayor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">143&#8211;145</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento sist&#233;mico</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los retinoides orales tienen efectos queratol&#237;ticos que facilitan la eliminaci&#243;n de las escamas y previenen la hiperqueratosis excesiva&#46; Tanto la isotretino&#237;na como los retinoides arom&#225;ticos &#40;acitretino y etretinato&#41; han sido eficaces en el tratamiento de las ICAR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">128&#44;146&#44;147</span></a>&#46; El acitretino a dosis de 0&#44;5-1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a es el f&#225;rmaco m&#225;s usado&#44; especialmente en la IL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">148</span></a>&#46; Los pacientes con EIC pueden responder de forma m&#225;s completa y con dosis m&#225;s bajas&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los principales efectos adversos son las alteraciones mucocut&#225;neas&#44; la teratogenicidad&#44; las alteraciones musculoesquel&#233;ticas y del perfil lip&#237;dico y la elevaci&#243;n de las transaminasas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">149&#8211;152</span></a>&#46; En cuanto a la teratogenicidad&#44; en el caso del etetrinato y del acitretino&#44; se debe evitar el embarazo durante el tratamiento y hasta tres a&#241;os despu&#233;s de suspenderlo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">151</span></a>&#46; La isotretino&#237;na tiene una vida media m&#225;s corta y se elimina totalmente del organismo al cabo de un mes&#44; por ello puede ser preferible en mujeres que consideren el embarazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">128</span></a>&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda para monitorizar el tratamiento realizar una anal&#237;tica con funci&#243;n hep&#225;tica y perfil lip&#237;dico antes de iniciarlo&#44; un mes despu&#233;s y luego cada tres meses&#46; En las mujeres en edad f&#233;rtil debe realizarse un test de embarazo en las dos semanas previas a iniciar la terapia y una contracepci&#243;n efectiva desde 4 semanas antes de iniciar el tratamiento hasta tres a&#241;os despu&#233;s &#40;en el caso del acitretino&#41;&#46; Cuando se requiere tratamiento prolongado con retinoides se deben monitorizar los par&#225;metros de crecimiento y desarrollo &#243;seo&#46; Aunque algunos autores proponen realizar un estudio &#243;seo previo y un seguimiento anual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">151</span></a>&#44; las gu&#237;as m&#225;s recientes no recomiendan la realizaci&#243;n de radiograf&#237;as rutinarias por sus potenciales efectos da&#241;inos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">152</span></a>&#46; Solo en el caso de que el paciente presente dolores musculoesquel&#233;ticos at&#237;picos se recomienda realizar radiograf&#237;as selectivas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">152</span></a>&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una alternativa al tratamiento con retinoides sist&#233;micos es utilizar f&#225;rmacos conocidos como RAMBAs&#44; que bloquean el catabolismo del &#225;cido retinoico y aumentan as&#237; sus niveles end&#243;genos&#46; Uno de ellos es el liarozole&#44; que ha sido declarado medicaci&#243;n hu&#233;rfana para el tratamiento de la IL&#44; EIC e IA por la Agencia Europea del Medicamento &#40;EMEA&#41; y por la FDA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">153&#8211;155</span></a>&#46; Este f&#225;rmaco ha demostrado&#44; en ensayos cl&#237;nicos&#44; ser m&#225;s eficaz que el acitretino y ofrecer mejor tolerabilidad y perfil farmacocin&#233;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">154</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Otros cuidados</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes con ectropion la aplicaci&#243;n de l&#225;grimas artificiales y lubricantes oculares y la hidrataci&#243;n de la piel de la cara&#44; sobre todo de las mejillas&#44; disminuye la retracci&#243;n palpebral&#46; La correcci&#243;n quir&#250;rgica es una opci&#243;n v&#225;lida en casos graves&#44; pero habitualmente tiene que repetirse al cabo de unos a&#241;os&#46; El tratamiento con hidroterapia puede aportar beneficios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">156</span></a>&#46; Se debe recomendar al paciente que evite actividades extenuantes cuando la temperatura es alta&#44; puesto que la hipohidrosis conlleva riesgo de golpes de calor y convulsiones&#46; Los retinoides orales pueden mejorar la distermorregulaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">157</span></a>&#46; La terapia f&#237;sica es importante para evitar contracturas en flexi&#243;n&#44; especialmente en la IA&#46; La limpieza peri&#243;dica del conducto auditivo externo por un otorrinolaring&#243;logo evita la acumulaci&#243;n de escamas a ese nivel que podr&#237;a causar p&#233;rdidas auditivas&#46;</p></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Consejo gen&#233;tico y diagn&#243;stico prenatal</span><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando se diagnostica a un paciente de ictiosis se le debe ofrecer consejo gen&#233;tico apropiado&#44; explicando la naturaleza del trastorno&#44; su modo de herencia y la probabilidad de futuras manifestaciones en la familia&#46; El diagn&#243;stico prenatal nos permite saber si el feto est&#225; afectado&#44; y por tanto llevar a cabo la preparaci&#243;n psicosocial en la familia&#44; anticipar problemas del embarazo y del parto&#44; y dar a los padres la opci&#243;n de interrumpir voluntariamente el embarazo en los casos en los que no existe tratamiento&#46; Adem&#225;s&#44; de existir en el futuro un tratamiento g&#233;nico adecuado nos permitir&#237;a que este se realizara lo m&#225;s temprano posible&#46;</p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante m&#225;s de 20 a&#241;os el diagn&#243;stico prenatal se realizaba a partir de una biopsia de piel fetal que era estudiada mediante microscop&#237;a &#243;ptica&#44; microscop&#237;a electr&#243;nica o immunohistoqu&#237;mica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">158&#44;159</span></a>&#46; Este procedimiento invasivo solo se pod&#237;a llevar a cabo en las fases tard&#237;as del embarazo&#44; entre las semanas 15 y 23 de la gestaci&#243;n&#44; y se asociaba a un riesgo de p&#233;rdida fetal de un 1-3&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0800"><span class="elsevierStyleSup">160&#44;161</span></a>&#46; La identificaci&#243;n de las bases moleculares de los des&#243;rdenes cut&#225;neos hereditarios ha permitido llevar a cabo el diagn&#243;stico prenatal en etapas m&#225;s tempranas mediante t&#233;cnicas basadas en el estudio del ADN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">102&#44;162&#8211;164</span></a>&#46; En estos casos el ADN fetal se obtiene mediante la amniocentesis realizada entre las semanas 15 y 20 o mediante la biopsia de vellosidades cori&#243;nicas &#40;BVC&#41; obtenida entre las semanas 10 y 12&#46; El riesgo de p&#233;rdida fetal con estas t&#233;cnicas es menor del 0&#44;5-1&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0825"><span class="elsevierStyleSup">165</span></a>&#46; Otros m&#233;todos no invasivos que se est&#225;n desarrollando son el estudio de ADN de c&#233;lulas fetales o ADN fetal libre en la circulaci&#243;n materna<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0830"><span class="elsevierStyleSup">166</span></a> y el uso de ultrasonograf&#237;a tridimensional<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0835"><span class="elsevierStyleSup">167&#44;168</span></a>&#46;</p><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico gen&#233;tico preimplantacional podr&#225; permitir que los embriones sean estudiados tras la fertilizaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; de modo que solo los que no portan mutaciones sean implantados en el &#250;tero&#44; eliminando la necesidad de aborto en la mayor&#237;a de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0845"><span class="elsevierStyleSup">169</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0130" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Futuras estrategias para el tratamiento g&#233;nico de las ictiosis</span><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al igual que se han producido avances importantes en el diagn&#243;stico gen&#233;tico de las ictiosis&#44; tambi&#233;n se est&#225;n desarrollando nuevas estrategias de tratamiento para estas enfermedades<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0850"><span class="elsevierStyleSup">170</span></a>&#46; La piel es el &#243;rgano m&#225;s accesible para las terapias de transferencia gen&#233;tica de modo m&#237;nimamente invasivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0855"><span class="elsevierStyleSup">171</span></a>&#44; pero tiene unas caracter&#237;sticas immunol&#243;gicas &#250;nicas que son desfavorables para la expresi&#243;n a largo plazo de un producto transg&#233;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0860"><span class="elsevierStyleSup">172</span></a>&#46; En la IL&#44; empleando transferencia g&#233;nica <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span>&#44; se consigui&#243; restaurar la expresi&#243;n normal del <span class="elsevierStyleItalic">TGM1</span> y corregir la expresi&#243;n fenot&#237;pica de la piel transplantada en la espalda de ratones immunodeprimidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0865"><span class="elsevierStyleSup">173&#44;174</span></a>&#46; Recientemente tambi&#233;n se ha conseguido la recuperaci&#243;n fenot&#237;pica de queratinocitos cultivados derivados de pacientes con IA con mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">ABCA12</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0135" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses</p></span></span>"
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        "resumen" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Las ictiosis cong&#233;nitas autos&#243;micas recesivas &#40;ICAR&#41; son trastornos infrecuentes de la queratinizaci&#243;n que se engloban en las formas no sindr&#243;micas de ictiosis&#46; Cl&#225;sicamente se distingu&#237;an en este grupo la ictiosis laminar &#40;IL&#41; y la eritrodermia ictiosiforme cong&#233;nita &#40;EIC&#41;&#46; Actualmente se incluyen tambi&#233;n la ictiosis arlequ&#237;n&#44; el beb&#233; colodi&#243;n autorresolutivo&#44; el beb&#233; colodi&#243;n autorresolutivo acral y la ictiosis en traje de ba&#241;o&#46;</p><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se ha estimado una prevalencia conjunta para IL y EIC de 1&#58;138&#46;000-1&#58;300&#46;000&#46; En algunos pa&#237;ses o regiones&#44; como Noruega y la costa gallega&#44; la prevalencia podr&#237;a ser mayor debido a la existencia de efectos fundadores&#46; Desde el punto de vista gen&#233;tico son muy heterog&#233;neas&#46; Seis genes se han asociado a estas entidades&#58; <span class="elsevierStyleItalic">TGM1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">ALOXE3</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">ALOX12B</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NIPAL4</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">CYP4F22</span> y <span class="elsevierStyleItalic">ABCA12</span>&#46; En este trabajo se pretenden revisar los conocimientos actuales en el campo de las ICAR&#44; incluyendo aspectos cl&#237;nicos&#44; histol&#243;gicos&#44; ultraestructurales&#44; gen&#233;tico-moleculares y de tratamiento&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Ictiosis sindr&#243;mica ligada a X</span><span class="elsevierStyleItalic">Ictiosis recesiva ligada a X &#40;sindr&#243;mica&#41;</span><span class="elsevierStyleItalic">Ictiosis folicular-atriquia-fotofobia &#40;s&#237;ndrome IFAP&#41;</span><span class="elsevierStyleItalic">S&#237;ndrome de Conradi-H&#252;nermann-Happle &#40;condrodisplasia puntacta 2&#41;</span><span class="elsevierStyleBold">Ictiosis sindr&#243;micas autos&#243;micas</span><span class="elsevierStyleItalic">Trastornos del pelo</span>S&#237;ndrome de NethertonS&#237;ndorme ictiosis-hipotricosisS&#237;ndrome ictiosis-hipotricosis-colangitis esclerosanteTricotiodistrofia<span class="elsevierStyleItalic">Trastornos neurol&#243;gico</span>S&#237;ndrome de Sj&#246;gren-LarssonS&#237;ndrome de RefsumS&#237;ndrome MEDNIK<span class="elsevierStyleItalic">Curso de la enfermedad letal</span>S&#237;ndrome de Gaucher tipo 2D&#233;ficit m&#250;ltiple de sulfatasasS&#237;ndrome CEDNIKS&#237;ndrome ARC<span class="elsevierStyleItalic">Otros signos asociados</span>S&#237;ndrome KIDS&#237;ndrome de Chanarin-DorfmanS&#237;ndrome ictiosis-prematuridad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Caracter&#237;stica principal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Otras caracter&#237;sticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Mutaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Cuadro cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ausencia de marcadores ultraestructurales de las ictiosis 2&#44; 3 y 4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Gotas o anillos lip&#237;dicos en la capa c&#243;rnea &#40;&#43; frecuente&#41;Gr&#225;nulos de queratohialina peque&#241;osCuerpos de Odland vesiculosos o lobulados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">TGM1</span> &#40;33&#44;3&#37;&#41;<span class="elsevierStyleItalic">ALOX12B</span> &#40;2 casos&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EIC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cristales de colesterol en la capa c&#243;rnea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ausencia o adelgazamiento de la envoltura cornificadaGr&#225;nulos de queratohialina peque&#241;osGotas lip&#237;dicas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">TGM1</span> &#40;89-100&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">IL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estructuras membranosas laminadas en la capa granulosa y&#47;o c&#243;rnea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Anomal&#237;as de los cuerpos de OdlandGotas lip&#237;dicasFocos de vacuolas yuxtanucleares prominentes en la granulosa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">NIPAL4</span> &#40;93&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">EIC &#40;&#43; frecuente&#41;IL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Paquetes de estucturas membranosas trilaminares que rellenan algunas c&#233;lulas de las capas granulosa y c&#243;rnea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Anomal&#237;as de los cuerpos de Odland&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">FTAP4</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;ndrome de ictiosis prematuridad &#40;100&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Estrategia terap&#233;utica de las ICAR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ba&#241;o y eliminaci&#243;n mec&#225;nica de las escamas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ba&#241;o con bicarbonato s&#243;dico o almid&#243;n de trigo&#44; ma&#237;z o arroz&#44; eliminando mec&#225;nicamente las escamas &#40;1 o 2 veces al d&#237;a&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tratamiento t&#243;pico &#40;secuencial&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Emolientes con ureaQueratol&#237;ticos con propilenglicolQueratol&#237;ticos combinados &#40;propilenglicol&#44; alfa-hidroxi&#225;cios o urea&#41;Queratol&#237;ticos combinados con &#225;cido salic&#237;licoRetinoides t&#243;picosEn neonatos y ni&#241;os peque&#241;os aplicar un veh&#237;culo sin medicaci&#243;n&#46; Evitar urea&#44; &#225;cido salic&#237;lico y &#225;cido l&#225;ctico por riesgo de absorci&#243;n sist&#233;mica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tratamiento oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Retinoides orales &#40;acitretino o isotretino&#237;na&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Otras medidas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Seguimiento del ectropion por oftalmolog&#237;aLimpieza peri&#243;dica del o&#237;do externo por Otorrinolaringolog&#237;aTerapia f&#237;sica para evitar contracturasEvitar actividades extenuantes cuando la temperatura es altaHidroterapia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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