Se ha realizado un ensayo clínico en fase iv, multicéntrico, aleatorizado y doble ciego de extracto de Polypodium leucotomos controlado con placebo administrado por vía oral durante 6 meses. Se ha realizado en 9 centros de la Comunidad Valenciana (ver la composición del Grupo de Trabajo de Anapsos en Dermatitis Atópica en el anexo 1). La aleatorización fue 1:1, realizada mediante un programa informatizado previamente al estudio, y estratificada por centros. Los Comités Éticos de Investigación Clínica correspondientes revisaron y aprobaron el protocolo (EudraCT 2008-006422-33), que recibió la autorización preceptiva de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios y cumple las normas éticas de la Declaración de Helsinki de 2008. Todos los padres o tutores legales, y los mayores de 12 años, dieron su consentimiento por escrito antes de ser incluidos en el estudio.

Los pacientes debían tener una edad igual o superior a 2 años y ser menores de 18 años, y cumplir los criterios diagnósticos de Hanifin y Rajka de dermatitis atópica12. Para valorar la gravedad del proceso se ha utilizado el índice Scoring Atopic Dermatitis (SCORAD)13. En la realización de este estudio los pacientes debían presentar una puntuación de 20 a 40, ambos inclusive, en el índice SCORAD y, además, debían utilizar o presentar indicación de uso de corticosteroides tópicos para el tratamiento de los brotes de dermatitis atópica.

Los criterios principales de exclusión fueron: embarazo o lactancia; tratamiento actual con fototerapia para la dermatitis atópica; tratamiento en los 2 meses previos al estudio con extracto de Polypodium leucotomos, corticosteroides sistémicos, otros inmunosupresores sistémicos o citostáticos; tratamiento con antimicrobianos sistémicos en los 4 días previos al estudio; fiebre; enfermedades alérgicas graves; patologías relacionadas con procesos de inmunodeficiencia o cáncer; contraindicación para cualquiera de los medicamentos en estudio según lo establecido en sus fichas técnicas; alergia conocida a parabenos; otras patologías dermatológicas que pudieran dificultar la evaluación de la dermatitis atópica o precisasen el empleo continuado de corticosteroides tópicos; y pacientes que hubiesen participado en estudios de investigación con fármacos en los 3 meses previos. Las mujeres en edad fértil debían comprometerse a utilizar algún método anticonceptivo eficaz si mantenían una vida sexual activa o la iniciaban durante el ensayo. Se estableció la retirada de los pacientes que durante el estudio precisasen corticosteroides sistémicos más de 5 días si eran menores de 10 años, o más de 7 días si su edad era de 10 a 17 años.

Los pacientes recibieron bajo un doble enmascaramiento extracto de Polypodium leucotomos (Anapsos® cápsulas de 120mg, fabricado por Especialidades Farmacéuticas Centrum S.A.), o placebo de apariencia similar al preparado de extracto de Polypodium leucotomos, y elaborado por el mismo laboratorio. La pauta de tratamiento del extracto de Polypodium leucotomus se ha adaptado siguiendo las recomendaciones de estudios previos, diferenciando los siguientes grupos: menores de 6 años, de 6 a 12 años y mayores de 12 años14,15. Los niños menores de 6 años recibieron 2 cápsulas del medicamento en una toma por la noche (240mg/día de extracto de Polypodium leucotomos o equivalente de placebo). Los niños de 6 a 12 años recibieron tres cápsulas del medicamento, en dos tomas al día: una cápsula por la mañana y dos cápsulas por la noche (360mg/día). Los mayores de 12 años recibieron 4 cápsulas del medicamento en dos tomas al día: dos cápsulas por la mañana y dos cápsulas por la noche (480mg/día).

Para el tratamiento de los brotes se utilizó metilprednisolona aceponato en emulsión al 0,1% aplicado en capa fina una vez al día sobre la zona afectada. Para el tratamiento sintomático de la sequedad cutánea se utilizó un tratamiento coadyuvante emoliente con leche hidratante después del baño. En el caso de requerir corticosteroides sistémicos se administró deflazacort 0,25 a 1,5mg/kg día. Para el tratamiento del prurito se ha elegido desloratadina como antihistamínico, debido a que se presenta en forma de comprimidos y jarabe, con dosificación adaptable a todos los rangos de edad de los pacientes del estudio; se administra una sola vez al día, y por su baja sedación minimiza la influencia de estos fármacos sobre el parámetro de sueño de la escala SCORAD. Se utilizó en jarabe o comprimidos, con la siguiente pauta: niños de 2 a 5 años 2,5ml de jarabe una vez al día (1,25mg de desloratadina);niños de 6 a 11 años 5ml una vez al día (2,5mg); y mayores de 12 años un comprimido (5mg) una vez al día.

Una vez realizada la visita de inclusión en el estudio (visita basal), y asignado el tratamiento, se programaron 13 visitas, que tuvieron lugar cada 15 días desde el comienzo del tratamiento. Para la recogida de la información sobre el consumo de medicamentos, número de brotes y acontecimientos adversos se facilitó un diario que los padres o tutores debían cumplimentar de modo detallado, reflejando estrictamente y objetivamente el empleo de medicamentos y la aparición de problemas de salud nuevos. Se realizaron análisis de bioquímica sanguínea y de orina de modo programado antes y al final del estudio. Además se llevó a cabo un test de embarazo en todas las pacientes en edad fértil antes del estudio, en cada visita mensual y al final del mismo.

La variable primaria del estudio fue el porcentaje de días en que se utilizaban corticosteroides tópicos durante los 6 meses de tratamiento con extracto de Polypodium leucotomos o placebo añadidos al protocolo terapéutico habitual. Las variables secundarias preespecificadas y con recogida sistematizada de los datos fueron: cuantificación del consumo de antihistamínicos; evolución en el índice SCORAD y en la impresión clínica global (ICG) al mes y a los 2, 3, 4, 5 y 6 meses de tratamiento; cuantificación del tiempo que transcurre desde la aleatorización hasta la aparición de un nuevo brote; cambio en el número de brotes respecto a la media notificada de los dos meses previos a la visita en que se inicia el estudio; y registro de acontecimientos adversos. Se consideró como brote la exacerbación de la enfermedad que pudo cuantificarse, tras la valoración del cuaderno diario y la exploración y la entrevista con el paciente o tutor, con un ICG≥4, o que precisó la aplicación de corticosteroides tópicos al menos durante 3 días. Se denominó una tanda de uso de corticosteroides a cada uno de los periodos de días, independientemente del número de días, en que se aplicó un tratamiento con corticosteroides tópicos sin interrupción de la pauta establecida.

Los datos y resultados globales descriptivos se expresan como la media± desviación estándar para las variables cuantitativas continuas. En el caso de las variables categóricas se presentan los números correspondientes, junto con los porcentajes, y los datos finales del tiempo hasta la aparición de un nuevo brote se expresan como mediana y rango. Todas las evaluaciones se realizaron mediante análisis por intención de tratar, entre los pacientes incluidos en el estudio, y por protocolo, entre los que completaron el seguimiento. Para el análisis por intención de tratar, en los pacientes que abandonaron el estudio se arrastró hasta el final del mismo la última valoración realizada. El porcentaje de días en que se utilizaron corticosteroides tópicos o antihistamínicos se calculó como el número de días en tratamiento dividido por el número de días del estudio. Los dos grupos se compararon utilizando el test de Wilcoxon con un nivel de significación estadística del 5%. Para comparaciones múltiples se realizaron correcciones mediante el método de Bonferroni. Para el cálculo del tamaño muestral se utilizaron los datos previos de estudios realizados en adultos con diagnóstico similar y gravedad moderada, en los que el grupo tratado con placebo utilizó corticosteroides tópicos el 37,2±34,6% de los días durante los 6 meses del estudio16,17. Asumiendo una reducción del 60% de los días en tratamiento con corticosteroides tópicos en el grupo tratado con extracto de Polypodium leucotomos, con unas pérdidas estimadas del 20% de sujetos del estudio, se precisaban 53 pacientes por grupo para poder detectar esas diferencias como estadísticamente significativas con una potencia del estudio del 80%.

Se incluyeron en el estudio 105 pacientes, de los que 69 eran mujeres. De ellos, 93 finalizaron los 6 meses de tratamiento (89%), siendo similar el número de abandonos en el grupo tratado con extracto de Polypodium leucotomos y en el grupo que recibió placebo. Del total de pacientes 52 fueron asignados al grupo de extracto de Polypodium leucotomos y 53 al de placebo (fig. 1). La puntuación SCORAD media fue de 31 (IC 95%: 30-32). La ICG se calificó como leve-moderada en un 97% de los casos. La edad de los pacientes fue de 8±4 años (rango: 2-17), y el peso 33,2±18,8kg, con una temperatura axilar de 36,1±0,6°C. Todos los pacientes cumplieron los criterios de Hanifin-Rafka, y en la mayor parte de los casos presentaban los 4 criterios mayores. El 88% de los pacientes del estudio estaban usando corticosteroides tópicos en el momento de la visita basal. No hubo diferencias significativas en los parámetros demográficos ni en las variables clínicas relacionadas con la dermatitis atópica o su evolución en los pacientes asignados al grupo de extracto de Polypodium leucotomos frente a los asignados al grupo placebo (tabla 1).

Figura 1.

Perfil de asignación de tratamiento y seguimiento del estudio.

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El grupo tratado con extracto de Polypodium leucotomos utilizó corticosteroides tópicos durante 11±12% de los días, frente a 12±11% del grupo placebo, diferencia que no fue estadísticamente significativa (p=0,2) (tabla 2). En la misma tabla puede observarse que, analizada con distintos parámetros, la utilización de corticosteroides tópicos fue menor en el grupo tratado con extracto de Polypodium leucotomos, pero las diferencias no alcanzaron en ninguno de los casos un valor estadísticamente significativo. En la figura 2 se muestra que tanto el porcentaje de pacientes que a lo largo del estudio requirió corticosteroides tópicos, como la media de las ocasiones en que recibió tratamiento (tandas de tratamiento), fueron inferiores en el grupo de extracto de Polypodium leucotomos, sin que esta disminución haya sido estadísticamente significativa.

Figura 2.

Porcentaje de pacientes que requirieron tandas de tratamiento con corticosteroides tópicos a lo largo del estudio (A), y número medio de dichas tandas (B).

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Como puede observarse en la figura 2, los pacientes asignados al grupo placebo y al grupo tratado con Polypodium leucotomos fueron reduciendo progresivamente el uso de corticosteroides tópicos a lo largo de los 6 meses de estudio. En el grupo tratado con placebo los cambios de cada mes frente al mes anterior no fueron significativos en ningún momento del estudio, pero en el grupo de extracto de Polypodium leucotomos sí fue relevante y significativa la reducción en el uso de corticosteroides tópicos observada en el segundo mes respecto al primero (mediana de uso: 13,8 días en el primer mes frente a 7,2 días el segundo mes; p=0,012), y en el quinto mes respecto al cuarto (mediana de uso: 6 días en el cuarto mes frente a 3 días en el quinto mes; p=0,012).

Cuando se evalúa el porcentaje de días de uso de corticosteroides tópicos en cada mes, respecto al uso de corticosteroides tópicos del primer mes, se observa en el quinto mes del estudio una reducción de un 36% en el grupo de extracto de Polypodium leucotomos frente a una reducción del 9% en el grupo placebo (p=0,02).

El ajuste de los datos en función de la época estacional no modificó las diferencias de modo relevante.

El consumo de antihistamínicos y de corticosteroides sistémicos se valoró del mismo modo que el descrito para el análisis del consumo de corticosteroides tópicos. El porcentaje de días que los pacientes tomaron desloratadina durante los 6 meses del estudio fue significativamente menor en los pacientes tratados con extracto de Polypodium leucotomos (mediana de 4,5% días; mínimo de 0 y máximo de 66,5%) (14±19%) que en los pacientes que recibieron placebo (mediana de 13,6% días; mínimo de 0 y máximo de 86,4%) (21±22%) (p=0,038). Cuando se comparó el porcentaje de días de uso de desloratadina en cada mes del estudio la diferencia favorable al extracto de Polypodium leucotomos es apreciable el primer mes, y estadísticamente significativa los meses 4, 5 y 6 (fig. 3 A). También el porcentaje de pacientes que han tomado antihistamínicos orales es menor en el grupo tratado con extracto de Polypodium leucotomos que en el tratado con placebo. Esta diferencia se observa claramente a partir del primer mes, y es estadísticamente significativa a partir del tercer mes de tratamiento (meses cuarto, quinto y sexto del estudio) (fig. 3 B).

Figura 3.

Consumo de antihistamínicos orales durante los 6 meses del estudio. A. Valor medio mensual del porcentaje de días en que los pacientes han tomado antihistamínicos orales, en uno y otro grupo. B. Porcentaje de pacientes que toman antihistamínicos orales cada mes. *p<0,05 cuando se comparan los datos del mismo mes entre ambos grupos.

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Respecto al empleo de corticosteroides sistémicos el 13% de los pacientes tratados con placebo requirieron la administración de corticosteroides sistémicos, frente al 9,6% de los tratados con extracto de Polypodium leucotomos, diferencia que no fue estadísticamente significativa.

La figura 4 muestra la evolución del índice SCORAD y del número de brotes, ambos evaluados en cada visita mensual. Como puede observarse, la evolución del índice SCORAD es similar para ambos grupos. Los distintos componentes del índice SCORAD (extensión e intensidad de las lesiones, prurito y somnolencia), también evolucionaron de modo similar. El número de brotes en total, y en cada visita, es inferior con extracto de Polypodium leucotomos, aunque la diferencia frente a placebo no es muy alta, y en ningún momento alcanza significación estadística. Tampoco se observaron diferencias significativas entre los grupos en el tiempo hasta el primer brote (con una mediana de 0,5 meses en ambos grupos) o en la reducción progresiva de la gravedad de la enfermedad valorada mediante ICG. En total se produjeron a lo largo del ensayo 463 eventos adversos, 218 en el grupo tratado con extracto de Polypodium leucotomos y 223 en el grupo que recibió placebo. En ambos grupos la mayoría de los eventos fueron calificados como leves. Los acontecimientos adversos moderados fueron más frecuentes en el grupo placebo (14 pacientes, frente a 7 con extracto de Polypodium leucotomos) (tabla 3). Solo un paciente presentó un acontecimiento adverso grave (diarrea con deshidratación); este paciente pertenecía al grupo de placebo.

Figura 4.

Evolución de la dermatitis atópica y su gravedad a lo largo de los 6 meses del estudio. A. SCORAD: Scoring Atopic Dermatitis Index. Las columnas representan el valor de la mediana y rango para cada grupo y mes de evaluación. B. Número medio de brotes recogido en cada visita mensual.

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