Las infecciones de transmisión sexual (ITS) siguen siendo mundialmente un importante problema de salud pública. La infección por Neisseria gonorrhoeae (N. gonorrhoeae) es la segunda ITS bacteriana notificada en frecuencia, después de la Chlamydia trachomatis (C. trachomatis), presentando una alta incidencia mundial y morbilidad asociada1,2. De hecho, si no se tratan, las infecciones gonocócicas pueden ser responsables de complicaciones en la salud reproductiva3, siendo una causa de enfermedad inflamatoria pélvica, orquitis, embarazo ectópico o de infertilidad4.

Aunque tradicionalmente se considera como una infección tratable, la aparición y la propagación de las resistencias de la N. gonorrhoeae a los agentes antimicrobianos es en la actualidad un problema grave. Tras la introducción de un nuevo antimicrobiano, esta bacteria será capaz de adquirir nuevos mecanismos de resistencia de manera precoz, teniendo así potencial de generar resistencia a todas las clases de agentes antimicrobianos2. Debido a que los niveles de resistencia son elevados, la penicilina, las tetraciclinas y las fluoroquinolonas ya no se recomiendan en el tratamiento empírico de las infecciones gonocócicas5. Con la finalidad de detener el desarrollo y la propagación de las resistencias, las guías internacionales para el tratamiento de la gonorrea recomiendan actualmente como tratamiento empírico de primera línea una terapia dual consistente en ceftriaxona (una cefalosporina de amplio espectro [CAE]) y azitromicina3,6. Sin embargo, recientemente se han reportado cepas resistentes tanto a la ceftriaxona como a la azitromicina. El fracaso terapéutico tras la terapia dual7 indica el riesgo de que en un futuro cercano nos podremos encontrar con infecciones gonocócicas intratables8.

El objetivo del presente estudio fue valorar de manera retrospectiva la incidencia, los patrones y las tendencias de la resistencia a los antimicrobianos durante los últimos 10 años en cultivos de N. gonorrhoeae del Hospital de Santa María, un Hospital Portugués de atención terciaria.

Realizamos un estudio de tipo retrospectivo de todos los pacientes con infección por N. gonorrhoeae confirmada en laboratorio que fueron diagnosticados, entre el 1 de enero del 2009 y el 31 de diciembre del 2018, en el Laboratorio de Microbiología del Hospital de Santa María, Lisboa, Portugal. Se incluyó únicamente a aquellos pacientes a los que se les había realizado un cultivo y pruebas de sensibilidad antimicrobiana. Se evaluó la sensibilidad a la penicilina, las tetraciclinas, el ciprofloxacino, la azitromicina y la cefotaxima, de acuerdo con el Comité Europeo de Pruebas de Sensibilidad Antimicrobiana (EUCAST). En nuestro laboratorio, la resistencia a la cefotaxima se utiliza como marcador de resistencia a CAE9. Además, se recogieron y analizaron las características demográficas y clínicas de los pacientes incluidos en el estudio.

El análisis estadístico se realizó utilizando el SPSS (IBM SPSS Statistics for Windows, Version 23.0. Armonk, NY: IBM Corp.). Las variables categóricas se presentaron como frecuencias y porcentajes, las continuas como medias y desviaciones estándar, o medianas y rangos intercuartílicos si se trataba de variables con distribuciones asimétricas. Las comparaciones entre grupos se realizaron utilizando la prueba de chi cuadrado. Todos los valores informados de p fueron de 2colas, con una significación estadística de p <0,05.

Desde el año 2009 hasta el 2018 se diagnosticaron 440 casos confirmados de infección por N. gonorrhoeae en nuestro centro, correspondiendo dichos casos a 398 pacientes. De estos 440 casos, 5 fueron excluidos por falta de cultivo y de pruebas de sensibilidad y 10 por ausencia de infección en el área anogenital (4 casos de conjuntivitis, 4 casos de artritis y 2 casos de infección hematógena), quedando un total de 425 casos. La mayoría de los pacientes tuvieron un solo episodio de infección por N. gonorrhoeae durante este período; 28 pacientes tuvieron 2 episodios, un paciente tuvo 3 episodios, otro tuvo 4 y uno tuvo 5 episodios. Durante estos 10 años, el número de casos de infección genital por N. gonorrhoeae aumentó significativamente de un mínimo de 9 a un máximo de 117 casos por año, como se muestra en la figura 1.

Figura 1.

Evolución del número de casos de gonorrea confirmados mediante cultivo, diagnosticados entre 2009 y el 2018 (eje x: años; eje y: número absoluto).

(0,06MB).

La mayoría de los casos ocurrieron en varones (N=416; 97,9%), con solo 9 casos en mujeres. La mediana de edad fue de 25 años, oscilando entre los 13 y los 59 años (rango intercuartílico [RIQ] de 9 años). En cuanto a la orientación sexual, 245 pacientes eran heterosexuales (57,6%), mientras que 142 correspondían a hombres que tienen sexo con hombres (HSH) (33,4%). Los datos acerca de la orientación sexual no estaban disponibles en 38 de los casos. La mediana de edad fue de 23 años (RIQ 10) para los heterosexuales, en comparación con 26 años (RIQ 8) para los HSH. La mediana del número de parejas sexuales en los 6 meses anteriores fue de 2(RIQ 2).

En cuanto a la procedencia de los pacientes, 98 (23,1%) eran inmigrantes de países africanos, concretamente Mozambique, Cabo Verde y Guinea, y 35 (8,2%) procedían de otros países europeos. Los 292 casos restantes (68,7%) ocurrieron en pacientes de nuestro país.

En 188 de los casos había antecedentes de otra ITS. Cuarenta y nueve pacientes ya estaban infectados por VIH (11,5%), 48 tenían antecedentes de sífilis (11,3%), 46 referían infección previa por N. gonorrhoeae (10,8%) y 26 tenían antecedentes de uretritis no gonocócica previa (6,1%). Los HSH fueron significativamente más propensos a infectarse con VIH en comparación con los pacientes heterosexuales (el 26,8% frente al 3,3%; p <0,001).

En 353 de los casos (83,1%) el diagnóstico se realizó en el servicio de Urgencias, en su mayoría por dermatólogos. Veintinueve casos (6,8%) fueron diagnosticados en Urgencias pediátricas, 21 (4,9%) en el servicio de Infectología y 15 (3,5%) por otras especialidades. Los 7 casos restantes se diagnosticaron en pacientes que se encontraban hospitalizados. Las ITS concomitantes, diagnosticadas simultáneamente con gonorrea, también fueron frecuentes en nuestra población. Hubo 63 casos de coinfección por C. trachomatis (14,8%), 12 casos de sífilis y 5 casos de VIH, entre otras ITS menos frecuentes.

La ceftriaxona fue el agente antimicrobiano utilizado con mayor frecuencia en el tratamiento de la gonorrea (N=404), seguido de la azitromicina (N=391). Estos 2fármacos se utilizaron en combinación en 377 de los casos (88,7%). Se utilizó doxiciclina en 18 casos (9 casos en asociación con ceftriaxona, 5 casos en asociación con azitromicina y en 4 casos como monoterapia). Otros tratamientos menos utilizados fueron el ciprofloxacino (N=5), la amoxicilina más ácido clavulánico (N=1), la cefixima (N=1) y el metronidazol (N=1). Las pruebas de sensibilidad antimicrobiana se realizaron en 425 de los casos. De estos, solo el 40,5% (N=172) fueron sensibles a todos los antibióticos testados (fig. 2).

Figura 2.

Resistencia a los 5antimicrobianos estudiados en el período del estudio de 10 años (eje x: años; eje y: porcentaje de cultivos resistentes).

(0,14MB).

La gonorrea es una ITS común y prevenible. Actualmente, es la segunda ITS más notificada en Europa (89.239 casos notificados en el año 2017)10. El número real de infecciones gonocócicas puede ser incluso mayor, si consideramos que muchos de los sistemas de notificación son deficientes y que la capacidad de diagnóstico clínico o laboratorial en varios países está limitada, además de existir altas tasas de infección asintomática, particularmente en mujeres2. Aunque se considera una infección tratable, los niveles elevados de resistencia gonocócica a los antimicrobianos pueden representar uno de los mayores desafíos para la prevención y el control de las ITS. De hecho, estos niveles de resistencia pueden resultar en el futuro en infecciones intratables, lo que conllevaría a un importante problema de salud pública11.

La resistencia de la N. gonorrhoeae a los antimicrobianos se desarrolló poco tiempo después de la introducción de estos agentes a principios del siglo xx. En la actualidad, se han objetivado resistencias a macrólidos (incluida la azitromicina), tetraciclinas, sulfonamidas y combinaciones de trimetoprim y quinolonas4. Además, en los últimos años, en diversos países se ha demostrado una mayor resistencia a las cefalosporinas, incluidas la cefixima y la ceftriaxona, antibióticos considerados como la «última línea» terapéutica. Por otro lado, se ha registrado el primer caso de fracaso terapéutico a la terapia combinada de ceftriaxona y azitromicina, lo que ha generado una gran preocupación acerca de las futuras limitaciones terapéuticas en las infecciones gonocócicas7.

La resistencia de la N. gonorrhoeae a los antimicrobianos tendrá una causa multifactorial. La limitada capacidad de diagnóstico y vigilancia, la facilidad de disponer de antimicrobianos (incluidos los medicamentos falsificados) y finalmente la falta de control de calidad de los medicamentos contribuirán en la aparición de cepas resistentes11. Además, la faringe es un sitio ideal para que se dé un intercambio de ADN con cepas de Neisseria spp. comensales. Dado a que los agentes antimicrobianos a menudo solo alcanzan concentraciones subóptimas en la orofaringe, esta localización puede actuar como un nicho para la selección de cepas que sean más resistentes2. Finalmente, la N. gonorrhoeae también será capaz de inducir variaciones antigénicas que le permitan escapar del sistema inmunológico11.

La N. gonorrhoeae multirresistente ha sido descrita en estudios previos4. Entre las cepas resistentes se deben de distinguir, por sus posibles consecuencias en el tratamiento de esta infección, 2subgrupos. Uno de ellos es la N. gonorrhoeae resistente a múltiples fármacos (MDR), definida como cepas resistentes a un antimicrobiano de primera línea (ceftriaxona, cefixima o azitromicina) y a 2o más antimicrobianos de segunda línea (penicilina, tetraciclina o ciprofloxacino). El otro subconjunto que se debe identificar es la N. gonorrhoeae extremadamente resistente a fármacos (XDR), la cual se caracteriza por la resistencia a 2o más antimicrobianos de primera línea y a 2o más antimicrobianos de segunda línea. En nuestra serie, no se identificaron cepas MDR o XDR.

Según la OMS, la terapia antimicrobiana de primera línea debe ser altamente efectiva, estar ampliamente disponible y asequible, carecer de toxicidad, debe de comprender una sola dosis y curar de manera rápida al menos al 95% de los pacientes infectados12. Por lo tanto, una vez que la prevalencia de las cepas resistentes en una población supera el 5%, la OMS recomienda abandonar esta terapia como tratamiento de primera línea6. Actualmente, en Europa se recomienda el uso de la azitromicina (2g) y de ceftriaxona (500mg) para el tratamiento de la gonorrea no complicada, con el fin de reducir el desarrollo o la propagación de la resistencia a estos antimicrobianos13. Esta terapia dual también será eficaz contra la C. trachomatis, que es una coinfección frecuente en pacientes con infecciones gonocócicas.

En nuestra serie, la mayoría de los casos de infecciones gonocócicas ocurrieron en varones (97,9%), lo que concuerda con estudios previos. De hecho, un informe anterior sobre infecciones gonocócicas en España también reveló que la mayoría de las infecciones se habían dado en pacientes de sexo masculino (96,4%), presentándose con una elevada proporción sobre todo en HSH (73,3%)1. Resultados similares también han sido publicados en otros países2,6,14. En nuestra población, los hombres homosexuales, bisexuales u otros que tenían sexo con hombres contribuyeron al 33,4% de los casos diagnosticados.

Un hallazgo particular de nuestra serie es la elevada prevalencia de pacientes extranjeros, responsable de casi un tercio de los casos (31,3%). La contribución de los pacientes inmigrantes al aumento de los casos de gonorrea ha sido descrita previamente y oscila entre el 26 y el 41% en otros estudios1,10.

La mediana de edad de nuestra población fue de 25 años, comparable con la mediana de edad de estudios previos, en los que se describía que existía un mayor riesgo de infecciones gonocócicas en adultos jóvenes4. La tasa de ITS concomitantes en nuestra serie fue del 22,1%. El 14,8% de los pacientes tenían una infección concomitante por C. trachomatis, un valor algo menor al observado en otros estudios2,4. Por otro lado, la infección previa por VIH también fue frecuente, ocurriendo en el 11,5% de los pacientes. La coinfección por el VIH también se ha reportado con frecuencia en otras series de casos, oscilando entre el 19 y el 46,9%1,4,10,14. La elevada tasa de coinfecciones en estos pacientes puede estar relacionada con una trivialización del riesgo del VIH. Gracias a los avances en los tratamientos del VIH y a la introducción de la profilaxis previa a la exposición, ha habido una disminución del uso de preservativos, lo que ha conllevado al posterior aumento de los contagios por otras ITS4. El diagnóstico concomitante de sífilis se estableció en el 2,8% de los pacientes (en comparación con el 10,8% observado en series anteriores)4.

Los datos europeos muestran que la resistencia a la azitromicina se ha mantenido estable desde el año 2014, presentando niveles entre el 7 y el 8% (7,5% en el 2017)8. Aunque la mayoría de las cepas resistentes demuestran una CMI justo por encima del punto de corte (CMI> 0,5mg/l), es importante señalar que resistencias con títulos más elevados también han sido observadas, con 7 casos en el año 2016 y otros 7 en el 201710. En nuestra población, la resistencia a la azitromicina se ha mantenido baja a lo largo de la última década. El valor más alto fue del 3% en el 2014, tras lo cual la resistencia volvió a decaer a valores inferiores al 2%. Estos hallazgos son similares a los de un estudio realizado en los Holanda, donde la resistencia a la azitromicina se mantuvo estable, con valores en torno al 1,2%. Así mismo, tampoco se ha observado un aumento en las notificaciones en otras partes de Europa6. Como se indicó anteriormente, en nuestros pacientes la azitromicina casi siempre se usó en asociación con la ceftriaxona, lo que ha podido contribuir al bajo nivel de resistencias desarrollado frente a ambos agentes antimicrobianos en nuestra población.

Las cefalosporinas de amplio espectro siguen siendo una de las clases de antimicrobianos que principalmente se utilizan en el tratamiento de la gonorrea. Según los datos europeos, la resistencia a la cefixima se ha mantenido estable en alrededor el 2% desde el año 2014, y no ha habido cambios significativos en la distribución de su CMI en los últimos años. La resistencia a la ceftriaxona también es rara. En Europa, las primeras cepas de N. gonorrhoeae resistentes a la ceftriaxona se identificaron en los últimos años15,16 y a partir de entonces, parecen estar disminuyendo, con 7 casos en el 2013, 5en el 2014, uno en el 2015 y ninguno en el 2016 y el 201710. En nuestra población, la resistencia a la CAE (cefotaxima) es muy rara, y solo se detectó un caso durante el período de estudio. La sensibilidad a la cefixima no se estudia de manera rutinaria en nuestro laboratorio. Estos resultados fueron parecidos a los obtenidos en estudios similares, demostrando que existe una baja resistencia a la ceftriaxona y a la cefixima en Europa6. El porcentaje de cepas con baja sensibilidad a la cefixima y a la ceftriaxona en Estados Unidos también se ha mantenido estable, con niveles menores del 1,5%3.

El ciprofloxacino no se recomienda como tratamiento de primera línea en las infecciones gonocócicas. De hecho, según el ECDC, los niveles de resistencias a este agente se mantienen elevados (46,5% en el 2017) y sin variación significativa respecto a años anteriores10. Nuestros resultados confirman estas recomendaciones, ya que la resistencia a ciprofloxacino en nuestra población osciló entre el 22,5 y el 50%, con una media del 33,2%. Este valor concuerda con estudios europeos similares que demuestran un nivel de resistencia global del 32,7–43,2%4,6. La resistencia al ciprofloxacino en los Estados Unidos parece ser más baja que en Europa, pero no será suficiente para recomendar su uso en el tratamiento de esta infección2.

La resistencia de la N. gonorrhoeae a la penicilina surgió a principios de los años 70, por lo que hizo necesario el uso de otros medicamentos para el control de esta infección. En nuestra práctica, la penicilina no se utiliza en el tratamiento de la gonorrea, a menos que previamente se demuestre una sensibilidad antimicrobiana. En el período de estudio, la resistencia a la penicilina osciló entre el 9,1% y el 60%, con una tendencia a presentar valores más bajos a partir del año 2015 hasta la actualidad. Este hallazgo es concordante con estudios previos, que demuestran una recuperación de la sensibilidad a la penicilina en los últimos años, después de haber sido excluida de las guías de tratamiento en el siglo xx2. Sin embargo, se debe enfatizar que esta solo deberá de ser utilizada si previamente se demuestra una sensibilidad a dicho antimicrobiano.

Las tetraciclinas, como la doxiciclina, son agentes antimicrobianos que se utilizan en el tratamiento de diversas ITS. La resistencia de la N. gonorrhoeae a estos agentes surgió en los años 80 y desde entonces ya no se recomiendan como tratamiento de primera línea para las infecciones gonocócicas. En nuestra serie, la resistencia a las tetraciclinas osciló entre el 10 y el 46,2%, con una media del 25,8%. Se han observado valores elevados similares en otros estudios europeos y americanos, destacando así la importancia de reservar este agente antimicrobiano en aquellos casos con una sensibilidad comprobada2.

Las estrategias utilizadas para combatir la resistencia antimicrobiana en la N. gonorrhoeae incluirán el desarrollo y la evaluación de nuevos agentes antimicrobianos17,18, así como programas de monitorización de la sensibilidad a antimicrobianos de amplio espectro2. Además, el desarrollo de pruebas moleculares que permitan de manera simultánea el diagnóstico como la detección de las resistencias, parece ser una estrategia prometedora que logrará mejorar el diagnóstico y su uso. Así mismo, las tecnologías emergentes de secuenciación rápida basadas en la secuenciación del genoma completo de las bacterias pueden permitir, en el futuro, la predicción de la resistencia a los antimicrobianos de una manera más rápida en comparación con los métodos existentes basados en la realización de cultivos19. Por último, siempre se deberá de referir a estos pacientes una consulta monográfica de enfermedades venéreas, ya que queda evidente que los que acuden a esta, tendrán una menor tasa de infecciones posteriores. Todas estas estrategias se deben de implementar con premura y así intentar prevenir el riesgo de desarrollar infecciones gonocócicas intratables.

El aumento de la resistencia a los antimicrobianos de las cepas de N. gonorrhoeae es en la actualidad un problema mundial de salud pública. Para contrarrestar este hecho, será necesario que se instaure de manera prioritaria una mejor vigilancia, así como se realicen más estudios, que combinen tanto datos epidemiológicos como de sensibilidad. En este estudio se pudo concluir que, en nuestro centro, las cepas aisladas de N. gonorrhoeae siguen siendo altamente sensibles a los antibióticos actualmente recomendados, entre ellos, la ceftriaxona y la azitromicina. Por otro lado, el derivar a estos pacientes a la consulta monográfica de enfermedades venéreas disminuirá la tasa de futuras infecciones. Nuestros resultados apoyan los datos obtenidos en estudios previos, así como las recomendaciones europeas de evitar el tratamiento con ciprofloxacino, azitromicina en monoterapia y la penicilina como tratamiento empírico para la gonorrea. Se necesita de manera urgente intervenciones que sean efectivas en el control de la expansión de las ITS, especialmente en aquellos grupos de pacientes HSH y con coinfección por VIH.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.