La mayoría de las EAS son de herencia autosómica dominante, aunque existen subtipos de transmisión recesiva, tales como la EAS autosómica recesiva (EAS-AR), la EAS letal acantolítica, la deficiencia de placofilina, la EAS con distrofia muscular (EAS-MD) y la EAS con atresia pilórica (EAS-PA). Las ampollas aparecen al nacer, se originan tras un evento traumático y frecuentemente aparecen en las palmas y las plantas; son flácidas y al romperse dejan una costra melicérica, sin atrofia o cicatriz. La formación de ampollas ocurre con mayor frecuencia en la infancia y disminuye con la edad. La presentación más común es la EAS localizada (EAS-loc). En caso de presentar ampollas de forma generalizada e hiperqueratosis palmoplantar se debe pensar en la EAS Dowling-Meara (EAS-DM), con compromiso de mucosas y uñas, o en la EAS generalizada no Dowling-Meara (EAS gen-nonDM). La EAS-DM representa la forma más grave de EAS, se manifiesta clásicamente con ampollas herpetiformes y cursa con una mayor mortalidad, principalmente por sepsis. En casos raros se puede presentar EAS con distrofia muscular o con atresia pilórica. La presentación con pigmentación moteada (EAS-MP) es rara5,22–26 (fig. 2).

Figura 2.

Aspecto clínico de la epidermólisis ampollosa simple. A y B. Se muestra un patrón anular herpetiforme con hemorragia y costras. C. La deambulación provoca ampollas en los pies. D. La hiperqueratosis palmar marcada ocurre generalmente en las formas simples de las epidermólisis ampollosas.

(0,15MB).

La EAS-loc es de herencia autosómica dominante debido a un defecto en las queratinas 5 y 14. Clásicamente se limita a las manos y a los pies, se manifiesta por ampollas de base eritematosa originadas por fricción y exacerbadas por la sudoración y el calor excesivos. Con frecuencia está infradiagnosticada, ya que las manifestaciones clínicas no son lo suficientemente graves como para causar preocupación en quienes la padecen5,27.

Jonkman et al describieron una nueva forma de EAS llamada letal acantolítica. Esta se debe a una mutación autosómica recesiva en el gen de la desmoplaquina, una proteína de adhesión en las células epiteliales y musculares. La afección es generalizada y las manifestaciones clínicas se observan en el postparto inmediato, caracterizándose por fragilidad cutánea, alopecia universal, onicomadesis y presencia de dientes neonatales. La piel es muy frágil, siendo positivo el signo de Nikolsky. No aparecen ampollas o vesículas, sino erosiones. Se observa regeneración epitelial; sin embargo, esta se desprende rápidamente. Se constatan erosiones conjuntivales y de la cavidad oral, además de alteraciones genitourinarias como pseudofimosis y afección del glande. También pueden existir alteraciones gastrointestinales5,28 (fig. 3).

Figura 3.

Epidermólisis letal acantolítica debida a una mutación de la desmoplaquina. Se observa desprendimiento epidérmico total en forma de guante.

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La deficiencia de placofilina o síndrome de McGrath resulta de una mutación del gen PKP1, que trae como consecuencia alteraciones en la placofilina 1, componente estructural de los desmosomas. También se conoce como síndrome de displasia ectodérmica/fragilidad cutánea. Se observa al nacimiento, presentando fragilidad cutánea, formación de ampollas y eritrodermia de manera generalizada. Se acompaña de hipotricosis, distrofia ungueal y queratodermia palmoplantar. Puede existir estreñimiento, estenosis esofágica, blefaritis, fisuras periorales y linguales, así como un moderado retraso del crecimiento. Su patrón de herencia es autosómico recesivo5,29.

La EAS circinada migratoria, causada por una mutación en el gen KRT5 de la queratina, se presenta al nacimiento y es de transmisión autosómica dominante. Se observa eritema migratorio principalmente en las extremidades (manos, pies, piernas y muslos), acompañado de vesículas o ampollas que no dejan cicatriz, pero sí lesiones hiperpigmentadas de color pardo o hipopigmentación5,30.

La separación en la EAU ocurre en la lámina lúcida, en la unión dermo-epidérmica. De todos los tipos de EA este es el menos frecuente (fig. 4). La transmisión de este tipo de EA es autosómica recesiva y la distribución de las lesiones puede ser localizada o generalizada. Como regla general, todos los subtipos se caracterizan por presentar ampollas, erosiones cutáneas, distrofia cutánea, hipoplasia del esmalte dental y caries. Al desaparecer, las ampollas dejan cicatrices atróficas. A excepción de la EAU de inicio tardío (EAU-lo), todas se manifiestan en el nacimiento. La afección de las mucosas, sobre todo oral, gastrointestinal, ocular y respiratoria, se presenta fundamentalmente en la EAU tipo Herlitz (EAU-H) y la EAU no Herlitz generalizada (EAU-nH gen). En aquellos subtipos en los cuales están afectadas las mucosas gastrointestinal y respiratoria se encuentra anemia, retraso del crecimiento y alteraciones respiratorias, que se manifiestan inicialmente por estridor o ronquera, pudiendo terminar en fallo respiratorio. La primera causa de muerte en pacientes con EAU es por sepsis, seguida por fallo respiratorio. La mayoría de los decesos se dan en pacientes menores de un año de edad. En el subtipo EAU-PA existe atresia del píloro y malformaciones genitourinarias y puede haber aplasia cutis asociada5,22–24.

Figura 4.

Hallazgos clínicos en la epidermólisis ampollosa de la unión (EAU). A. Costras y erosiones en el rostro de un paciente con EAU no Herlitz. B. Extensas áreas denudadas en sitios de roce en un paciente con EAU.

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La forma más común y grave de EAU es la EAU-H, que se caracteriza por presentar ampollas de distribución generalizada, tejido de granulación hiperplásico en las regiones periorales, perinasales, ungueales o en sitios donde se localizan las ampollas. Afecta a la mucosa de la laringe, bronquios, esófago, recto, vesícula biliar, vagina, tracto urinario y córnea. Se observa hipoplasia del esmalte dental, y por lo tanto, una mayor prevalencia de caries. Puede presentar pseudosindactilia, pero no es muy común. Los pacientes con este subtipo de EAU generalmente no sobreviven a la infancia31,32.

El síndrome LOC se caracteriza por presentar tejido de granulación crónico en la laringe, distrofia ungueal y erosiones cutáneas. Su patrón de herencia es autosómico recesivo y está causado por una alteración en el gen LAMA3A que codifica la proteína laminina alfa 3 A. Las manifestaciones clínicas aparecen al nacimiento, presentando ampollas y úlceras cutáneas distribuidas principalmente en la cara y el cuello, hipoplasia del esmalte dental, simbléfaron y ceguera como consecuencia del tejido de granulación conjuntival. Puede existir anemia secundaria al sangrado de las erosiones, así como alteraciones del tracto respiratorio5,33.

Está causada por mutaciones en el colágeno VII que forma las fibrillas de anclaje de la membrana basal epidérmica. Las ampollas pueden ser localizadas o generalizadas, dependiendo del subtipo, y dejan cicatrices distróficas una vez que desaparecen. La transmisión es autosómica dominante o recesiva, siendo las formas recesivas por lo general más graves pero, afortunadamente, menos comunes. Es frecuente la aparición de quistes de milio y distrofia ungueal. El espectro clínico de las formas dominantes va desde la afección localizada hasta la generalizada. En el caso de la EAD dominante pretibial (EADd-Pt), las ampollas aparecen en el área pretibial, los pies, en menor medida en las manos, y puede haber lesiones que semejen un liquen plano. En la EAD dominante acral (EADd-ac) las ampollas sólo aparecen en las manos y los pies. En la EAD dominante generalizada (EADd-gen) se pueden ver pápulas hipopigmentadas en el tronco, llamadas lesiones albopapuloides, las cuales se describieron como clásicas de los antiguos subtipos Cockayne-Touraine o Pasini. Una característica de las formas generalizadas es que conforme avanza la edad, las ampollas tienden a ser más localizadas. La EADd pruriginosa (EADd-Pr) se caracteriza por la presencia de prurito, y en la EADd sólo uñas (EADd-na) únicamente se ven afectadas estas, incluso sin presentarse ampollas. En las formas dominantes, la sintomatología puede estar presente desde el nacimiento, pero también puede manifestarse a partir de la infancia. Las formas recesivas también pueden tener desde espectros leves y localizados (EADr-Pt, EADr-I, EADr-Ce) hasta graves y generalizados (EADr-grave gen, EADr-O). La forma recesiva inversa (EADr-I) afecta de forma localizada, presentándose ampollas en las regiones intertriginosa, lumbosacra, axial y acral, y tiene un riesgo alto de producir estenosis del conducto auditivo externo. La forma recesiva centrípeta (EADr-Ce) afecta a los dedos y a la región pretibial.

Con mucho, el subtipo más grave es la EADr-grave gen, antes llamada de Hallopeau-Siemens, que se caracteriza por presentar extrema fragilidad de la piel y formación generalizada de ampollas, cicatrización distrófica extensa, pseudosindactilia, distrofia ungueal y dentaria, caries y microstomía. Se encuentran afectadas todas las mucosas, causando estenosis esofágica, anal y uretral, úlceras corneales y fimosis. Se observa anemia y retraso del crecimiento. Los pacientes con EADr-grave gen tienen un riesgo elevado de desarrollar carcinoma de células escamosas de la piel (fig. 5). Otras complicaciones que pueden encontrarse son glomerulonefritis, amiloidosis renal, nefropatía por IgA, insuficiencia renal crónica, cardiomiopatía y osteoporosis. Aparece desde el nacimiento5,22,24,34,35.

Figura 5.

Aspecto clínico de pacientes con epidermólisis ampollosa distrófica (EADr).

A. Grandes áreas denudadas de piel en el tórax.

B. Pueden aparecer ampollas espontáneas en cualquier sitio, sin embargo, son más comunes en lugares de roce.

C. El traumatismo crónico de las manos provoca la formación de cicatrices y contracturas, la aparición de pseudosindactilia, contracturas en flexión y guante de queratina en las manos de un paciente con EADr. D. Contracturas extensas en las articulaciones de codos, manos y rodillas que limitan la movilidad de los pacientes. E. Carcinoma espinocelular agresivo en la espalda de un paciente joven de 24 años de edad.

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Es un trastorno autosómico recesivo en el cual hay una pérdida de la proteína kindlina 1 por mutación del gen KIND1. La kindlina tiene como función estabilizar la unión dermo-epidérmica al unir los microfilamentos de actina del citoesqueleto con la matriz extracelular. El síndrome de Kindler se caracteriza por la formación de ampollas de distribución acral y fotosensibilidad en el periodo neonatal y en la infancia, con poiquilodermia en años posteriores. La formación de ampollas puede ser espontánea o traumática, y por lo general se resuelve con la edad. Puede existir atrofia cutánea generalizada, sin embargo, es más común en el dorso de las manos y los pies, en las rodillas y en los codos (fig. 6). Entre otros hallazgos se encuentran: queratodermia palmoplantar, distrofia ungueal, alopecia, estenosis esofágica, anal, vaginal o uretral, fimosis, sindactilia y pérdida de los dermatoglifos9,12,26,36.

Figura 6.

Síndrome de Kindler. A. Tórax anterior con hallazgos clínicos de poiquilodermia asociada a ampollas y excoriaciones. B. Codo y antebrazo con ampollas y costras en sitios de traumatismo.

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Este método diagnóstico se emplea con dos objetivos: determinar el plano de despegamiento e identificar la proteína afectada en un caso específico 19. La biopsia de piel utilizada como muestra se obtiene del borde de una ampolla espontánea o inducida por fricción (por ejemplo, al frotar la piel con el borrador de un lápiz) y se procesa en fresco, con la precaución de tener un medio de transporte adecuado como la solución de Michel5,19,22,39.

Para determinar el plano de formación de la ampolla se utilizan anticuerpos contra un antígeno del hemidesmosoma (como el antígeno del penfigoide ampolloso BP230) y contra una proteína de la lámina densa (como el colágeno IV). En el caso de la EAS ambos antígenos se localizan en el suelo de la ampolla; en la EAU el antígeno BP230 se localiza en el techo de la ampolla, mientras que el de colágeno IV se localiza en el suelo; en la EAD ambos antígenos se localizan en el techo de la ampolla22. Además, es posible identificar la proteína afectada en un caso específico mediante el análisis de la expresión y distribución de los anticuerpos contra la laminina-332 (anteriormente conocida como laminina-5), el colágeno VII, el colágeno XVII, la plectina, la integrina α6pβ y la queratina 14 (fig. 7).

Figura 7.

Hallazgos histológicos de las epidermólisis ampollosas en la piel. A. Corte semifino para microscopía electrónica teñido con azul de metileno y Azure II (60x). En la epidermólisis ampollosa simple existe una ampolla dentro de la célula basal epidérmica, por encima de la unión dermo-epidérmica. B. Mapeo por inmunofluorescencia en piel normal (40x) que muestra la presencia de colágeno tipo VII. C. Piel de paciente con epidermólisis ampollosa distrófica recesiva grave, en la que no se observan rastros de colágeno tipo VII por medio del autoanticuerpo contra dicho componente de las fibrillas de anclaje (40x).

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A diferencia del estudio de una biopsia de piel por microscopía electrónica, el mapeo por inmunofluorescencia es un método relativamente sencillo, rápido y barato. Como ventaja adicional, el medio de transporte preserva adecuadamente una biopsia de piel durante varias semanas a temperatura ambiente. Por estos motivos se recomienda utilizar el mapeo por inmunofluorescencia como el estudio de laboratorio primario para confirmar el diagnóstico de EA5. Sin embargo, al ser una técnica de análisis semicuantitativo, puede ser imposible diagnosticar la enfermedad en individuos con una producción deficiente (pero no nula) de proteínas de adhesión, por lo que es necesario recurrir a la microscopía electrónica19.

La microscopía electrónica es el método de referencia en la clasificación de la EA, dado que puede determinar tanto el nivel del plano de despegamiento como las alteraciones ultraestructurales de las proteínas afectadas (filamentos de queratina, desmosomas, hemidesmosomas, fibrillas de anclaje y filamentos de anclaje), cuyo número o apariencia se ve alterado en los diferentes subtipos de EA5,19. Sin embargo, en la actualidad existen muy pocos laboratorios en el mundo con la experiencia necesaria para realizar un diagnóstico fiable de EA por microscopía electrónica. Debido a esto, se prevé que el uso de esta técnica diagnóstica disminuirá con el tiempo, aunque su aplicación en la investigación es fundamental5.

El análisis de mutaciones es el método ideal para determinar el patrón de herencia y la mutación específica causante de la EA en cada caso particular. Esta técnica constituye la base del diagnóstico prenatal y es una excelente herramienta de investigación. Asimismo, el desarrollo de terapias génicas en un futuro se basará en la determinación de las mutaciones específicas presentes en cada subtipo. Sin embargo, en este momento el análisis de mutaciones no se considera como una herramienta diagnóstica de primera línea en la EA5,22.

Hasta la fecha no existe un tratamiento efectivo para la EA, de manera que el diagnóstico prenatal y el consejo genético son de gran importancia para aquellas parejas con riesgo de transmitir esta enfermedad. En la década de los ochenta se hizo posible el diagnóstico prenatal de la EA mediante la obtención de una muestra de piel fetal por fetoscopia. Actualmente, la toma de una biopsia de piel se puede guiar por ultrasonido y la muestra se analiza por inmunofluorescencia y microscopía electrónica. Este procedimiento se puede realizar a partir de las 15 semanas de gestación, una vez que la piel fetal se ha desarrollado lo suficiente para su análisis.

Los avances en el estudio de la patología molecular de la EA han permitido la introducción de técnicas de diagnóstico prenatal basadas en el análisis del ácido desoxirribonucleico (ADN) fetal a partir de células del líquido amniótico o muestras de vellosidades coriónicas. Tanto la amniocentesis como la biopsia de vellosidades coriónicas conllevan menos riesgo de aborto que la fetoscopia y permiten un diagnóstico más temprano, inclusive a partir de la décima semana de gestación. En ambos casos es necesaria la realización previa del análisis de mutaciones, tanto de los padres como del hijo afectado, y la búsqueda de mutaciones debe realizarse de manera específica para cada familia con riesgo para la EA.

Tanto el análisis de piel fetal como el análisis de ADN fetal tienen como desventaja que presentan como única solución la terminación del embarazo. Una alternativa es la fertilización in vitro, que permite el análisis genético del embrión antes de su transferencia al útero y, por lo tanto, previo al comienzo del embarazo. Es posible realizar un diagnóstico de preimplantación en un embrión en la etapa de 8 células, del cual se extrae una célula para su análisis de mutaciones. Si el análisis revela un genotipo normal, el blastocisto original se implanta en el útero; en caso contrario es descartado. Aunque esta técnica ha sido utilizada en otras enfermedades de fragilidad cutánea, aún no se ha aplicado de manera exitosa en la EA.

Actualmente se encuentran en vías de desarrollo otros métodos diagnósticos menos invasivos, incluyendo el uso de ecografía tridimensional y el análisis del ADN fetal a partir de una muestra de sangre materna19,22,34,40,41.

Consiste en aplicar directamente la proteína faltante, que se obtiene por métodos recombinantes. Se ha observado que la aplicación tópica de colágeno VII humano en ratones con el gen Col7a1 inactivado promueve una curación más rápida de las heridas. La administración intradérmica o intravenosa de colágeno VII humano en ratones con el gen Col7a1 inactivado genera niveles elevados de esta proteína en la membrana basal y fibrillas de anclaje, aumenta la tasa de curación de las heridas e incluso prolonga la supervivencia de dichos ratones.

Se han obtenido resultados similares mediante el uso de mini-colágeno, producido al remover una porción del dominio colagenoso del colágeno VII, lo cual hace que la proteína sea menos susceptible a la digestión proteica. Tras la inyección intraepidérmica en ratones con el gen Col7a1 inactivado se detectó expresión e incorporación del colágeno VII en las fibrillas de anclaje, una reducción en el fenotipo y mayores tasas de supervivencia20,58.

La investigación actual se centra sobre todo en la EAD y en la restitución del colágeno VII faltante; sin embargo, también se han hecho experimentos que sustituyen la laminina 332, la cual es deficiente o está ausente en la EAU9. Por el momento sólo se experimenta con modelos murinos.

Consiste en el uso de células, aplicadas de forma local o sistémica, con el fin de que estas produzcan las proteínas de la unión deficientes o que se diferencien de otras líneas celulares que puedan realizar dicha función. En este momento las células madre y los fibroblastos son las opciones más prometedoras.

Se ha observado en ratones sometidos a un trasplante de médula ósea cómo las células madre hematopoyéticas migran hacia la piel y se diferencian en células madre epidérmicas, las cuales a su vez producen queratinocitos. Además de explicar el posible origen de las enormes cantidades de células madre necesarias para mantener el proceso de curación a lo largo de la vida en los pacientes con EA, estas observaciones señalan el trasplante de médula ósea como una herramienta terapéutica para la EA3,58. Actualmente, la Universidad de Minnesota se encuentra realizando un protocolo de investigación que evalúa el uso de quimioterapia seguido de trasplante de células madre hematopoyéticas de donante alogénico para el tratamiento de pacientes con EAD; los resultados preliminares reportados son alentadores60,61.

El uso de fibroblastos en la terapia celular es atractivo debido a que su cultivo y expansión son simples, son más consistentes y se pueden congelar y ser manipulados y aplicados de forma más simple que los queratinocitos9,20. Además, se ha reportado que los fibroblastos dérmicos por sí solos son capaces de producir colágeno VII en la unión dermo-epidérmica62.

Wong et al administraron fibroblastos alogénicos por vía intradérmica en pacientes con EADr, observando un aumento en la producción de colágeno VII de morfología anormal propio del paciente, así como la formación de fibrillas de anclaje rudimentarias que proporcionaron un incremento en la adhesión de la unión dermo-epidérmica. Se piensa que por medio de una señal paracrina los fibroblastos autólogos son capaces de incrementar la síntesis de colágeno VII mutante, el cual, en cantidades suficientes, puede reducir la formación de ampollas63.

El uso de células madre mesenquimales también se encuentra bajo estudio y se ha comunicado que su aplicación en pacientes con EADr tuvo como resultado una mejoría en la curación de las heridas y en la expresión de colágeno VII en la unión dermo-epidérmica58.

Consiste en la corrección directa del genotipo enfermo. Esto se realiza al transferir a la célula uno o más genes externos, los cuales pueden o no integrarse al genoma, y que tienen como objetivo la adición, el reemplazo o la supresión de funciones que, en su estado«natural», causan el fenotipo de la EA. Para que la terapia génica sea una opción realista se debe prestar atención a los siguientes asuntos: a) determinar qué células deben tratarse, b) qué abordaje debe usarse (ex vivo o in vivo) y c) qué vector debe ser utilizado (virales o no virales)64.

En el abordaje in vivo el material genético se introduce directamente a través de la piel, ya sea mediante un vehículo tópico, inyección, electroporación o por medio de biolística (gene gun). La desventaja del abordaje in vivo es que la transferencia de genes tiene baja eficiencia y la síntesis del producto deseado dura muy poco. En contraposición, el abordaje ex vivo implica la realización de una biopsia de piel seguida de su expansión in vitro, la introducción de material genético en las células y el retorno de la piel modificada y expandida al paciente en forma de injertos20,64.

La transferencia de genes puede realizarse por vectores no virales y virales. Los plásmidos y transposones se incluyen entre los vectores no virales, son capaces de transferir segmentos largos de ADN; sin embargo, su mayor desventaja es que tienen una baja eficiencia de transducción y una expresión transitoria3. Los vectores virales son más efectivos, siendo los retrovirus y lentivirus los más prometedores actualmente. Entre las desventajas del uso de vectores virales cabe mencionar que no pueden transferir segmentos largos de ADN, además de ser potencialmente oncogénicos e inmunogénicos9,20,62,65.

Se ha reportado que la transferencia de genes mediante cotransfección con plásmidos codificadores de la integrasa FC31 y del colágeno VII o de la laminina 332 resultó en la expresión de colágeno VII en queratinocitos con EAD y de laminina 332 en queratinocitos con EAU in vitro9.

La transferencia del gen COL7A1 mediante vectores lentivirales en queratinocitos y fibroblastos de genotipo EAD in vitro resultó en una restauración de la estructura de la membrana basal, así como expresión de colágeno VII. La transferencia de genes usando vectores retrovirales ha tenido cierto éxito en modelos animales de EAU con mutaciones LAMB3, ITGB4 y COL17A1, así como en modelos caninos de EAD 3,20. Asimismo, se reporta la transferencia exitosa de un mini-gen recombinante de COL7A1, lográndose la expresión de la proteína in vitro20.

Recientemente, se ha probado el uso de terapia génica como tratamiento para EAU en humanos. Se obtuvieron células madre epidérmicas de un paciente adulto con EAU que tenía una deficiencia de la cadena β3 de la laminina 332. A estas células se les transfirió cDNA del gen LAMB3 por medio de un vector retroviral, las cuales fueron cultivadas para la preparación de injertos de piel. Posteriormente, estos injertos se implantaron al paciente. Mediante el análisis histológico de las biopsias de piel se observaron niveles normales de laminina 332, así como una correcta adhesión de la epidermis, condición que permaneció estable durante un periodo de seguimiento de un año66.

Seguramente los avances de la ciencia y el entusiasmo de los médicos e investigadores que han dedicado gran parte de sus vidas al estudio de las EA darán frutos, aportando nuevos descubrimientos que brinden a los pacientes que padecen esta enfermedad una mejor calidad y esperanza de vida.

Conflicto de intereses

Declaramos no tener ningún conflicto de intereses.