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Vol. 89. Núm. 7.
Páginas 414-419 (Julio 1998)
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Epidermólisis ampollosa adquirida. Tratamiento combinado con inmunosupresores y dosis altas de gammaglobulina humana intravenosa.
Epidermolysis bullosa acquired. Treatment with immunosupressants and high-dose of intravenous human immunoglobulin
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Diego de Argila, Javier Sáenz de Santamaría
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Actas Dermosifiliogr., 1998;89:414-419

TERAPÉUTICA


Epidermólisis ampollosa adquirida. Tratamiento combinado con inmunosupresores y dosis altas de gammaglobulina humana intravenosa

DIEGO DE ARGILA

JAVIER SAENZ DE SANTAMARIA*

ISABEL ROVIRA

Unidad de Dermatología y Departamento de Anatomía Patológica*. Hospital Universitario Infanta Cristina. Badajoz.

Correspondencia:

DIEGO DE ARGILA. Unidad de Dermatología. Hospital Universitario Infanta Cristina. Ctra. de Portugal, s/n. 06080 Badajoz.

Aceptado el 23 de marzo de 1998.


Resumen.--La epidermólisis ampollosa adquirida (EAA) es una enfermedad ampollosa dermolítica caracterizada por la autoinmunidad al colágeno tipo VII de las fibrillas de anclaje. Una de las características más notables de la EAA es la falta de respuesta terapéutica uniforme a los corticosteroides, requiriendo en muchos casos dosis altas de otros inmunosupresores.

Presentamos el caso de una mujer de 68 años con una EAA inflamatoria, con afectación cutánea y laríngea, de dos meses de evolución, confirmada mediante IFD sobre piel perilesional hendida con sal. Se obtuvo respuesta parcial al tratamiento, durante dos meses, con prednisona en monoterapia (hasta 1,4 mg/kg/día) o combinada con colchicina (2 mg/día) y azatioprina (100 mg/día). El tratamiento con dos ciclos de gammaglobulina humana intravenosa (GHIV), a dosis de 400 mg/kg/día durante cinco días, separados cuatro semanas, permitió una rápida reducción de la dosis de inmunosupresores y la curación completa del cuadro ampolloso. A los tres meses del seguimiento, la enferma se encontraba asintomática y sin ampollas.

El tratamiento combinado de inmunosupresores y GHIV ha demostrado excelentes resultados en tres de cuatro casos de EAA inflamatoria publicados en la literatura dermatológica. Creemos que, en la actualidad, podría constituir una estrategia terapéutica de primera línea en esta enfermedad en la que no existen tratamientos uniformemente eficaces. Sin embargo, es posible que la GHIV sea ineficaz como monoterapia.

Palabras clave: Epidermólisis ampollosa adquirida. Gammaglobulina humana. Enfermedades ampollosas.


INTRODUCCIÓN

La epidermólisis ampollosa adquirida (EAA) es una enfermedad ampollosa subepidérmica autoinmune, caracterizada por la presencia de autoanticuerpos contra la región amino-terminal de los dominios no colagenosos del colágeno VII, el principal componente de las fibrillas de anclaje, localizadas en la lámina densa y dermis superior (1). Se conocen al menos cuatro epítopos, en dos proteínas de 290 kd y 145 kd, unidas covalentemente (2).

Desde el punto de vista clínico, se trata de una enfermedad heterogénea, en la que se describen dos patrones (1). Uno, tipo clásico, con manifestaciones similares a las epidermólisis mecano-ampollosas congénitas, en el que predomina la fragilidad cutánea y la aparición de ampollas ante pequeños traumatismos, que curan dejando cicatrices atróficas y quistes miliares (3). Y otro, tipo inflamatorio, en el que la clínica es indistinguible del penfigoide ampolloso o del penfigoide cicatricial, lo que hace que el diagnóstico de sospecha sea muy difícil en las fases iniciales, y sólo posible observando la evolución del paciente (4). En ambos tipos clínicos, la extensión de la enfermedad y la afectación de cualquier superficie mucosa son variables. Es característico de la EAA la respuesta parcial e incompleta a los agentes terapéuticos que normalmente son útiles para controlar otras enfermedades ampollosas autoinmunes: los corticosteroides, combinados o no con inmunosupresores (1).

Presentamos una paciente de 68 años con una EAA de tipo inflamatorio, confirmada mediante IFD sobre piel perilesional, hendida con sal, con escasa respuesta al tratamiento, durante dos meses, con dosis altas de prednisona y azatioprina, en la que se obtuvo una remisión completa del cuadro tras dos ciclos de altas dosis de gammaglobulina humana intravenosa a altas dosis, asociados a bajas dosis de prednisona y azatioprina.

DESCRIPCIÓN DEL CASO

Historia clínica y exploración

Mujer de 65 años, que acudió al Servicio de Urgencias por lesiones pruriginosas generalizadas que evolucionaban a ampollas tensas y luego dejaban zonas erosivas que no llegaban a cicatrizar. Desde hacía dos semanas notaba además molestias faríngeas y odinofagia. No presentaba sintomatología ocular ni molestias genitourinarias. El estado general era bueno. El único antecedente médico destacable era una epilepsia adquirida tras una intervención de oído 30 años antes, que trataba desde entonces, sin supervisión médica, con fenobarbital y difenilhidantoína.

En la exploración cutánea se observaban placas eritematosas urticariformes, policíclicas y anulares, de varios centímetros de diámetro, diseminadas en cara, cuero cabelludo, tronco y miembros, con tendencia a coalescer. Sobre dichas placas existían múltiples ampollas tensas de contenido seroso o serohemorrágico, habiendo evolucionado las más antiguas a erosiones y costras (Fig. 1). Las únicas zonas libres de lesiones eran las palmas y las plantas. Las exploraciones oral y conjuntival fueron normales. El signo de Nikolsky era negativo. La exploración ORL evidenció una ampolla tensa y erosiones en el borde libre y la cara laríngea de la epiglotis. El resto de la exploración física era normal.

FIG. 1.--Ampollas serohemorrágicas y costras sobre placas urticarianas, en muslos.

Exploraciones complementarias

De las pruebas complementarias analíticas que se realizaron, destacaba una eosinofilia leve (15% de los leucocitos) sin leucocitosis, y una fracción alfa 2 del 15,6%. El resto de las determinaciones (incluyendo bioquímica general, perfil hepático, estudio de coagulación, estudio hormonal tiroideo, ANA), eran normales o negativas. Los anticuerpos anti-membrana basal (IFI sobre esófago de mono), en dos determinaciones separadas dos semanas, eran negativos. La biopsia de una lesión reveló una ampolla subepidérmica en cuyo interior había neutrófilos y eosinófilos, y un infiltrado inflamatorio escaso en dermis papilar, con predominio de neutrófilos, que no formaban abscesos papilares. La IFD de piel perilesional demostró un depósito lineal continuo de IgG y focal de IgA y C3.

Diagnóstico y tratamiento

Con el diagnóstico inicial de penfigoide ampolloso, se inició tratamiento con 80 mg/día de prednisona (1,1 mg/kg/día).

Evolución

Ante la falta inicial de respuesta, al cabo de una semana se aumentó la dosis de prednisona a 100 mg/día (1,4 mg/kg/día). A las tres semanas el componente inflamatorio de las lesiones había disminuido, pero continuaban saliendo nuevas ampollas con un ritmo de 8-10 al día. Sobre las superficies articulares (codos, rodillas, dorso de manos y pies) se apreciaba una fragilidad cutánea ante pequeños traumatismos. En este momento se sospechó la posibilidad de que se tratara de una dermatosis ampollosa dermolítica. Se realizó una biopsia de piel sana perilesional y se realizó una separación dermoepidérmica con CINa, según la técnica descrita por otros autores (5). La IFD sobre dicha piel demostró una gruesa banda de IgG (y, en menos medida IgA), exclusivamente en el lado dérmico de la ampolla subepidérmica provocada.

Con el diagnóstico de dermatosis ampollosa autoinmune dermolítica, muy probable epidermólisis ampollosa adquirida de tipo inflamatorio, se añadió a la prednisona, sucesivamente, colchicina (2 mg/día) y azatioprina (100 mg/día), durante 40 días. A los dos meses del inicio del tratamiento, las lesiones inflamatorias eran menos intensas y se había reducido el ritmo de formación de ampollas, que era ahora de 4-8 nuevas al día (Fig. 2). En dos ocasiones, coincidiendo con episodios de fiebre en picos, en los hemocultivos crecieron sucesivamente un Staphilococus aureus, y una Morganella spp (de un posible foco urinario), que fueron tratados mediante antibioticoterapia empírica y posteriormente según el antibiograma. Bajo supervisión por Neurología, se retiró la medicación antiepiléptica.

FIG. 2.--Paciente tras 45 días de tratamiento con altas dosis de prednisona e inmunosupresores, antes de comenzar el primer ciclo de gammaglobulina humana intravenosa.

Dado que las lesiones continuaban apareciendo, se decidió añadir al tratamiento Polyglobín® (gammaglobulina intravenosa humana), a dosis de 400 mg/kg/día (equivalente a 30 g/día) intravenoso, en infusión lenta (a pasar en tres horas), durante cinco días consecutivos. Al tercer día del ciclo las ampollas dejaron de formarse. Al sexto día se dio de alta a la paciente con una pauta descendente de prednisona (hasta los 15 mg/día en cuatro semanas) y azatioprina (100 mg/día), junto a una serie de medidas tópicas antisépticas y astringentes. A las tres semanas del alta, presentó nuevo brote moderado de lesiones ampollosas, únicamente localizadas en muslos. Se ingresó a la paciente para un segundo ciclo de Polyglobín®, idéntico al primero, con buena tolerancia y desaparición completa de todas las lesiones inflamatorias y ampollosas. A los tres meses de la finalización del segundo ciclo, la paciente se encontraba asintomática, no presentaba ninguna ampolla cutánea ni mucosa (Fig. 3), y se observaban numerosas cicatrices atróficas y quistes miliares (Fig. 4). Continúa en tratamiento con prednisona 10 mg/48 horas, y azatioprina 50 mg/día.

FIG. 3.--Paciente seis semanas después del segundo ciclo de gammaglobulina humana intravenosa en tratamiento con prednisona 10 mg/48 h y azatioprina 50 mg/día.

FIG. 4.--Quistes miliares en brazo derecho.

DISCUSIÓN

A principios de la década de 1980, Gammon y cols. revisaron los criterios diagnósticos de la EAA y establecieron las características de una nueva forma clínica, a la que llaman penfigoide dermolítico (tipo inflamatorio de EAA) (6). Estos pacientes desarrollaban un cuadro idéntico al penfigoide ampolloso o al penfigoide cicatricial, según predominara la afectación cutánea o mucosa, sin la característica fragilidad cutánea de las formas clásicas de EAA. La mayoría estos enfermos eran resistentes al tratamiento con corticosteroides, tenían un curso prolongado, y terminaban desarrollando, a lo largo de la evolución, las manifestaciones características de la EAA clásica (cicatrices atróficas y quistes miliares). Poco después, se confirmaron en estos pacientes los hallazgos inmunológicos y de microscopía inmunoelectrónica propios de la EAA (1). Los estudios retrospectivos demostraron que hasta el 15% de los pacientes diagnosticados como penfigoide ampolloso en las grandes series, podrían corresponder a enfermos con esta variedad de EAA (1). En la actualidad, se cree que esta forma inflamatoria es tres o cuatro veces más frecuente que la clásica (1).

El diagnóstico cierto de esta enfermedad descansa en la identificación de anticuerpos contra el colágeno VII, circulantes o depositados en la membrana basal. Se detectan mediante técnicas de microscopía inmunoelectrónica y de inmunoprecipitación, que son laboriosas, complejas y, a menudo, no son accesibles en los centros hospitalarios. Recientemente se ha puesto a punto una técnica de ELISA, rápida y más sensible que la inmunoprecipitación en gel, puesto que reconoce epítopos conformacionales (7). En la práctica clínica, la IFD o IFI realizada sobre piel (perilesional o de donante sano, respectivamente), separada tras ser incubada con CINa en determinadas condiciones (5), ofrece un instrumento de diagnóstico útil en esta enfermedad. La separación por un plano de clivaje localizado en la lámina lúcida permite la posibilidad de identificar las enfermedades ampollosas dermolíticas cuando la banda de IgG se deposita solamente en el suelo (lado dérmico) de la ampolla. Sin embargo, esta técnica no permite diferenciar la EAA de otras enfermedades dermolíticas (2), como son un subgrupo de penfigoides cicatriciales, el lupus eritematoso ampolloso, la enfermedad ampollosa asociada a anticuerpos de 105 kd (8), e, incluso, algunos casos de penfigoides ampollosos asociados a anticuerpos contra el antígeno tipo II (BPAg2, 180 kd) (2, 9). El diagnóstico diferencial de alguno de estos cuadros, como el lupus eritematoso ampolloso, puede realizarse en función de los datos clínicos, histológicos, evolutivos y de respuesta al tratamiento (1).

La respuesta al tratamiento inmunosupresor convencional es imprevisible en la EAA. Puede decirse que hasta el advenimiento de la ciclosporina, la oferta terapéutica de estos pacientes era, en general, descorazonadora. Se han descrito respuestas parciales o completas a la colchicina, sobre todo en las formas clásicas (10). A diferencia de lo que ocurre en el lupus eritematoso ampolloso, otra enfermedad caracterizada por la autoinmunidad al colágeno VII, la sulfona ofrece escaso o nulo beneficio (1). La plasmaféresis reporta mejorías leves y transitorias (1). Recientemente, se ha descrito una mejoría notable de las lesiones y la calidad de vida en dos pacientes, de una serie de tres EAA, tratados con varios ciclos de fotoquimioterapia extracorpórea (11). Aunque no hay series largas y estudios adecuados, uno de los tratamientos que más ventajas parece reportar en esta enfermedad es la ciclosporina (12-14). Sin embargo, la dosis que necesitan estos pacientes es alta (5-10 mg/kg/día) y las lesiones suelen recidivar al disminuirla o suspenderla. En el caso que presentamos, descartamos la posibilidad de inmunosuprimir más a nuestra paciente, que ya había presentado bacteriemias en dos ocasiones. En los últimos cinco años se han descrito cuatro casos de EAA tratados con gammaglobulina humana intravenosa (GHIV), obteniendo una respuesta excelente en tres de ellos (15-18).

En la actualidad, las indicaciones para el uso de la GHIV aprobadas por la FDA son las inmunodeficiencias primarias y secundarias, la profilaxis de infecciones y de la enfermedad de injerto contra huésped en los trasplantados de médula ósea, la púrpura trombotopénica idiopática, la infección por VIH pediátrica y el síndrome de Kawasaki (19). La indicación más relevante de las GHIV en Dermatología es la dermatomiositis con mala respuesta al tratamiento convencional, o en la que se desarrollan efectos secundarios limitantes (20). También ha demostrado ser eficaz en casos aislados de pénfigo vulgar o foliáceo y de penfigoide ampolloso (21), aunque fracasa cuando se utiliza como único tratamiento (22).

El preparado de mayor difusión en nuestro medio es el Polyglobín® N (Bayer), una solución estéril estabilizada, al 5% de gammaglobulina policlonal humana, más del 90% de la cual es IgG, aunque existen trazas de IgM e IgA. La única contraindicación absoluta es la inmunodeficiencia selectiva de IgA, en la que se han descrito casos de reacción anafiláctica. Es, sin embargo, un tratamiento seguro y con muy escasos efectos secundarios graves en el resto de los pacientes (19).

En 1993, Meier y cols. (15) describieron un paciente de 16 años con una historia de EAA inflamatoria de seis años de evolución y un curso fluctuante a pesar del tratamiento con prednisolona y ciclosporina a dosis altas. La adición de IgG intravenosa, a dosis de 400 mg/kg/día, cuatro días consecutivos, en ciclos cada dos semanas, obtuvo una muy importante disminución del número de ampollas, y permitió la reducción de las dosis de inmunosupresores. En 1995, Mohr y cols. (16) describieron un caso similar, resistente a los tratamientos con diversos inmunosupresores durante tres años, en el que observaron una significativa reducción de las lesiones ampollosas y de la fragilidad cutánea después de tres ciclos de GHIV con la misma dosis diaria, pero durante cinco días consecutivos, cada cuatro semanas. Recientemente, Kofler y cols. (17) describen una EAA de tipo inflamatorio de siete años de evolución, con afectación predominantemente mucosa, que responde al tratamiento combinado de inmunosupresores y GHIV, con la misma pauta cíclica pero a una dosis muy inferior, de 40 mg/kg/día; las ampollas dejaron de salir después del cuarto ciclo y tras el séptimo se suspendió la prednisolona, no observándose recidivas en los diez meses siguientes. Sin embargo, Caldwell y cols. (18) observaron el fracaso terapéutico en un paciente tratado con una dosis alta de GHIV (ciclos de 2 g/kg/día, en intervalos de dos semanas), como única terapia.

El mecanismo fisiológico en el que se fundamenta la respuesta terapéutica a la GHIV es mal conocido, y probablemente sea múltiple. Se han postulado numerosas teorías, algunas de las cuales no se ha demostrado (19): bloqueo de los receptores Fc, interferencia con la formación del complejo de ataque de membrana, modulación de la liberación de citocinas, interacción con las redes de anticuerpos idiotipo-antiidiotipo... En la EAA, la respuesta terapéutica parece ser independiente del título de anticuerpos circulantes o depositados de la membrana basal (16, 17). De hecho, el caso que presentamos carecía de anticuerpos antimembrana basal circulantes, lo que se describe en el 50% de las EAA (1).

En resumen, presentamos el cuarto caso de EAA tratado con inmunosupresores y GHIV, con excelente respuesta clínica y con un significativo efecto ahorrador de corticosteroides. En nuestra paciente, dos ciclos fueron suficientes para alcanzar el control completo de la enfermedad. Es muy probable que la eficacia de la GHIV en monoterapia sea mucho menor, por lo que debe contemplarse como una terapia adyuvante. Futuros estudios de series amplias, lo que no será sencillo en esta infrecuente dermatosis, establecerán el papel y el régimen terapéutico ideal de la GHIV en esta enfermedad. Queda aún por definir su utilidad en la EAA clásica. Por último, queremos incidir en el factor farmacoeconómico de este tratamiento. En nuestra paciente, el costo de los dos ciclos de GHIV ascendió aproximadamente a 850.000 pesetas, pero permitió dar de alta a una paciente que había estado dos meses ingresada, con escasa mejoría tras varios tratamientos. Es cierto que esta terapia debe reservarse a pacientes muy seleccionados, pero quizá deba contemplarse como de primera línea en los casos extensos de EAA.

Abstract.--Epidermolysis bullosa acquired (EBA) is a dermolytic bullous disease characterised by autoinmunity to collagen VII of the anchoring fibrils. There is no reliable therapy for EBA, and these patients often require high-dose of inmunosuppresants.

We present the case of a 68-year-old woman with a 2-month duration EBA of the inflammatory type involving skin and larynx, confirmed by DIF of a perilesional salt-split skin. She was unsuccessfully treated with prednisone alone (up to 1,4 mg/kg/day) and combined with colchicine (2 mg/day) and azathioprine (100 mg/day), for two months. This therapy resulted only in an incomplete resolution of the lesions. The treatment with two cycles of intravenous human immunoglobulins (IVHG) at a dose of 400 mg/kg/day for 5 consecutive days, at 4-week interval, led to a rapid control of bulla formation and permited a reduction of immunosupressant doses. Three months later the patients remained asymptomatic, without bullae.

The combined therapy with immunosupressive agents and IVHG in patients with EBA has been succesfull in three of four cases reported in the literature. We believe that this therapy should be considered as a first line option in EBA, a disease which is usually resistant to multiple therapies. However, IVHG alone may be ineffective.

De Argila D, Sáenz de Santamaría J, Rovira I. Epidermolysis bullosa acquired. Treatment with immunosupressants and high-dose of intravenous human immunoglobulin. Actas Dermosfiliogr 1998:89:414-419.

Key words: Epidermolysis bullosa acquired. Intravenous human immunoglobulins. Bullous diseases.


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Actas Dermo-Sifiliográficas

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