La psoriasis es una enfermedad inflamatoria inmunomediada (IMID) de patogenia multifactorial caracterizada por placas o pápulas descamativas, bien delimitadas, eritematosas y plateadas que afectan a la superficie cutánea, las uñas y las articulaciones1,2. Las IMID son enfermedades crónicas y altamente incapacitantes que comparten secuencias inflamatorias y desregulaciones inmunológicas3. En España, la prevalencia global de las IMID es del 6%, de las que la psoriasis es la más frecuente (3%)3. La prevalencia de la psoriasis varía según los países, es más frecuente en los países más alejados del ecuador y oscila entre el <1% y el 11%4,5. La psoriasis puede aparecer a cualquier edad, pero con frecuencia desarrolla sus primeros signos durante la edad adulta temprana y es más frecuente en individuos de mediana edad, sin diferencias claras entre mujeres y hombres2. Los estudios indican que su prevalencia e incidencia han aumentado en todo el mundo y que se ha convertido en un problema de salud pública global4,6,7.

Numerosos estudios han asociado la psoriasis con distintas enfermedades, como la artritis psoriásica, el síndrome metabólico, las enfermedades pulmonares, la enfermedad del hígado graso no alcohólico, la uveítis y los problemas de salud mental, mientras que otras siguen sin estar claras, como el insomnio o la esclerosis múltiple8-11. Muchas complicaciones de la psoriasis se han atribuido a la dieta y a la obesidad. Sin embargo, recientemente se ha planteado la hipótesis de que la psoriasis per se sea una afección inflamatoria sistémica, que conduce a la aterosclerosis y a un mayor riesgo de enfermedades cerebrovasculares y cardiovasculares12. La mayoría de los estudios acerca de las comorbilidades relacionadas con la psoriasis se centran en enfermedades crónicas específicas. Sin embargo, las enfermedades crónicas no aparecen aisladas, sino que tienden a agruparse en patrones de enfermedad, es decir, como asociaciones de enfermedades no aleatorias. Hasta donde sabemos, solo 2estudios han analizado los patrones de comorbilidad relacionados con la psoriasis y en ambos casos se han considerado muy pocas enfermedades crónicas comunes13,14. Un conocimiento mejor y más exhaustivo de las comorbilidades y, específicamente, de los patrones de enfermedad podría ayudarnos a mejorar nuestra comprensión de los mecanismos patogénicos subyacentes de la psoriasis para un tratamiento integral de estos pacientes.

En este difícil contexto, el análisis de redes es una poderosa herramienta que examina y visualiza de forma exhaustiva las asociaciones entre las enfermedades al aplicar métodos de agrupación para identificar los patrones de la enfermedad15. El análisis de redes se ha aplicado para estudiar patrones de enfermedad en pacientes con afecciones índice específicas, obteniendo resultados clínicos relevantes16,17. Sin embargo, hasta donde sabemos, este método no se ha aplicado al estudio de la multimorbilidad relacionada con la psoriasis.

Este estudio pretende analizar e identificar de forma exhaustiva la existencia de patrones de comorbilidad en pacientes con psoriasis mediante el análisis de redes y describir los patrones obtenidos desde un punto de vista clínico.

Un mejor conocimiento de la patogenia de la psoriasis nos ha llevado a considerarla una enfermedad inflamatoria crónica sistémica28-30. Sin embargo, no está claro cómo repercuten entre sí29,31.

Este estudio exploró e identificó la existencia de diferentes patrones de comorbilidad en pacientes con psoriasis mediante un enfoque de análisis de redes que nos permitió identificar diferentes asociaciones entre comorbilidades en función del sexo y la edad. Se identificaron diferentes conglomerados definidos como el cardiometabólico, el de las vías respiratorias superiores, el respiratorio-mental, el dislipidémico, el geriátrico, el de los trastornos genitales, entre otros, en función de la edad y el sexo. Estos hallazgos clínico-epidemiológicos pueden ayudar a orientar a los pacientes con psoriasis en la prevención primaria, secundaria o incluso terciaria de sus comorbilidades y arrojar algo de luz sobre la comprensión de los mecanismos fisiopatológicos que subyacen a la existencia de algunas asociaciones de enfermedades.

La presente investigación muestra que el patrón cardiometabólico es el más consistente en todos los grupos de edad y sexo. Las enfermedades cardiometabólicas se han asociado a la psoriasis en varios estudios epidemiológicos31-33. Varios estudios han demostrado que los pacientes con psoriasis (sobre todo los más jóvenes y aquellos con artritis psoriásica o formas más graves de la enfermedad) tienen una mayor prevalencia de síndrome metabólico y un mayor riesgo de episodios cardiovasculares graves, como son la enfermedad cerebrovascular, el infarto de miocardio y la enfermedad arterial periférica34-36. En nuestro estudio, el patrón cardiometabólico fue más frecuente en varones de todas las edades, aunque este patrón también apareció en mujeres de edad adulta. La existencia de este patrón confirma que los pacientes con diagnóstico de psoriasis presentan comorbilidades relacionadas con factores de riesgo cardiovascular, que tienden a asociarse a lo largo de la vida.

Las pruebas actuales indican que la asociación entre la psoriasis y la enfermedad cardiovascular se debe a la inflamación crónica subyacente presente en ambas afecciones34. Los estudios observacionales confirman una relación independiente entre la psoriasis de moderada a grave y ciertos factores de riesgo de la enfermedad cardiovascular, como la diabetes mellitus37,38, la hipertensión39, la obesidad12,40 y la dislipidemia41. Además, múltiples estudios epidemiológicos apoyan la asociación entre la psoriasis y el síndrome metabólico o algunos de sus componentes, como la obesidad abdominal, la hipertrigliceridemia y los bajos niveles de lipoproteínas de alta densidad30,33,40,42. Augustin et al.43 realizaron la primera asociación espaciotemporal entre la prevalencia de la psoriasis y las comorbilidades en Alemania y los resultados indicaron patrones de prevalencia espacial comparables para la hipertensión, la obesidad y la diabetes mellitus tipo II. Esto significa que la mayor prevalencia de comorbilidades solía encontrarse allí donde la prevalencia de psoriasis es mayor.

Por otra parte, los trastornos metabólicos tiroideos también se han asociado a la psoriasis. Recientemente, un metaanálisis demostró una posible asociación entre la psoriasis y la enfermedad tiroidea autoinmune. Este metaanálisis de 11 estudios disponibles con datos de 253.313 pacientes con psoriasis y 1.376,533 controles mostró que los pacientes con psoriasis tenían una mayor prevalencia de enfermedad tiroidea autoinmune que los controles (OR 1,76; IC95%: 1,35-2,28; Z=4,25; p<0,01)44.

En los niños se ha descrito un patrón de las vías respiratorias superiores, probablemente debido a la presencia de superantígenos, alguna parte de proteínas de virus o bacterias, que estimulan las células T y las células presentadoras de antígenos, lo que da lugar a un reposo inmunitario sistémico e inflamación, que puede actuar como desencadenante entre los más jóvenes45. En 2 metaanálisis se destacó la relación entre la psoriasis y la EPOC, lo que señala que existe una fuerte asociación entre estas 2enfermedades inflamatorias crónicas46-49. Se cree que la inflamación sistémica inducida por la psoriasis actúa denovo sobre los órganos respiratorios, amplificando así la inflamación crónica preexistente debida a enfermedades subyacentes, como el asma o la EPOC.

Las comorbilidades más comunes en los pacientes con psoriasis son los trastornos mentales, en particular los trastornos afectivos, como la depresión y la ansiedad, que pueden interactuar negativamente con la psoriasis y conducir a un peligroso círculo vicioso50. La depresión en los pacientes con psoriasis se ha solido explicar como una respuesta a factores psicosociales y un deterioro de la calidad de vida. Sin embargo, una nueva hipótesis que relaciona la depresión y la psoriasis a través de la inflamación crónica ofrece ideas que podrían ayudar a comprender y tratar estas enfermedades. En este nuevo enfoque, los nuevos fármacos y el estilo de vida desempeñan un papel importante51,52.

De forma similar a lo que ocurre en el microambiente de la piel, en el sistema nervioso la respuesta inflamatoria se mantiene mediante la interacción entre los receptores de citocinas y los elementos productores de citocinas, como la microglía, los astrocitos y los oligodendrocitos53. La hipótesis explica la conexión entre las alteraciones neuroendocrinas y del sistema inmunitario que se producen en determinadas formas de depresión.

En los pacientes mayores de 65 años se encontró un patrón geriátrico en ambos sexos. Los estudios también demuestran que existe una correlación entre el deterioro cognitivo y la psoriasis54. Los pacientes con psoriasis presentan tasas más elevadas de deterioro cognitivo leve (44% frente al 11% en los controles; p=0,002)55 y los individuos con antecedentes médicos de psoriasis también tienen una mayor oddsratio (OR) de demencia frente a los que no padecen la enfermedad (OR ajustada 1,46; IC95%: 1,23-1,73; p<0,001)56.

En cuanto a las limitaciones de este estudio, el hecho de que la información clínica obtenida de las HCE no estuviera originalmente diseñada para la investigación podría haber llevado al sobrediagnóstico o infradiagnóstico de algunos trastornos crónicos. Otra limitación es el diseño retrospectivo transversal del estudio, con el que no hay forma de conocer las características longitudinales de la población ni de establecer relaciones causa-efecto. Las enfermedades crónicas asociadas a los pacientes con psoriasis se definieron en nuestro estudio como posibles comorbilidades. Nuestra investigación establece un mapa de enfermedades para futuras investigaciones, sin poder establecer una relación fisiopatológica directa con la psoriasis. Además, debemos considerar la falta de algunas variables que podrían ayudarnos a explicar los resultados obtenidos, como la gravedad de la psoriasis, información sobre el estilo de vida, factores socioeconómicos, información sobre el estado funcional y variables analíticas, entre otras.

Uno de los principales puntos fuertes de nuestro estudio es que analizamos una cohorte de base poblacional, que incluye al 98% de la población de referencia. Además, los datos de la cohorte EpiChron se someten a continuos controles de calidad que garantizan su exactitud y fiabilidad para fines de investigación. Otro punto fuerte importante es el método innovador aplicado para comprender las comorbilidades de la psoriasis. El análisis de redes estudia las interrelaciones entre enfermedades y cómo surgen patrones a partir de ellas. Este trabajo muestra la potencialidad de aplicar este método para estudiar y visualizar las comorbilidades de la psoriasis y lograr una comprensión más holística de estos pacientes. Cabe destacar que este estudio analizó de forma exhaustiva todas las enfermedades crónicas obtenidas de las HCE de los pacientes, creadas por los profesionales sanitarios, y no solo las más relevantes, prevalentes o autodeclaradas.

Este es el primer estudio poblacional que desentraña los patrones de comorbilidad de los pacientes con psoriasis mediante el análisis en red de casi todas las afecciones crónicas. Se identificaron y describieron 10 y 11 patrones en hombres y mujeres, respectivamente, cuya complejidad aumentaba con la edad. Estos patrones incluían enfermedades de todos los sistemas y órganos, lo que respalda la necesidad de un tratamiento interdisciplinario e integral de la psoriasis. Nuestros resultados son especialmente importantes para que los dermatólogos tomen conciencia de la elevada carga de comorbilidad de la psoriasis, así como para todos los profesionales sanitarios que tienen que tratar con la psoriasis en su práctica diaria. Se necesitan y alientan nuevos estudios para validar los resultados obtenidos en diferentes entornos clínicos y poblaciones, y caracterizar los mecanismos fisiopatológicos subyacentes a los patrones de comorbilidad identificados.

Conceptualización, Y.G., J.C.-P., M.A.-B. y A.G.-M.; metodología, J.C.-P.; análisis formal, J.C.-P.; curación de datos, B.P.-P.; redacción-preparación borrador original, M.A.-B. y J.C.-P.; redacción-revisión y edición, M.A.-B., J.C.-P., T.G.-C., B.P.-P., C.L.-B., A.M.-J., A.N.-B. P., T.G.-C., B.P.-P., C.L.-B., A.M.-J., A.N.-B., A.G.-M. e Y.G.; visualización, J.C.-P.; supervisión, A.G.-M. e Y.G.; obtención de financiación, J.C.-P. e Y.G. Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

El Comité Ético de Investigación Clínica de Aragón (CEICA) aprobó el protocolo de investigación para este estudio (PI23/608).

Esta investigación ha sido financiada por Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Ciencia e Innovación (España), a través de la Red de Investigación en Cronicidad, Atención Primaria y Promoción de la Salud (RICAPPS) concedida en la convocatoria para la creación de Redes de Investigación Cooperativa Orientada a Resultados en Salud (número de subvención RD21/0016/0019) y por Gobierno de Aragón (grant No. B01_23R) y cofinanciado por los fondos NextGenerationEU de la Unión Europea. Los patrocinadores no participaron en el diseño del estudio, la recopilación ni el análisis de datos, la decisión de publicar ni en la redacción del manuscrito.

Los autores no tienen ningún conflicto de intereses que declarar.

Los autores desean agradecer a AMGEN el apoyo financiero para la publicación de este estudio.

Los datos utilizados en este estudio no pueden ser compartidos públicamente debido a las restricciones impuestas por el Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud (IACS) y confirmadas por el Comité Ético de Investigación Clínica de Aragón (CEICA, ceica@aragon.es). Los autores pueden establecer futuras colaboraciones con otros grupos basándose en los mismos datos. Las posibles colaboraciones deben dirigirse al Investigador Principal del Grupo EpiChron, Antonio Gimeno-Miguel, agimenomi.iacs@aragon.es.