Letter to the editor

Sarcoidosis: An underestimated and potentially severe side effect of anti-TNF-alpha therapy

Los fármacos biológicos son moléculas dirigidas frente a dianas específicas del sistema inmune que han demostrado una gran efectividad en diversas enfermedades dermatológicas, reumatológicas y sistémicas. A pesar de que en su conjunto presentan un perfil de seguridad adecuado, su uso se ha asociado al desarrollo de enfermedades inflamatorias, limitadas a un órgano o sistémicas. Hablamos de verdaderas reacciones paradójicas cuando estas patologías inmunomediadas normalmente responderían a ese mismo agente biológico que las induce, mientras que el resto de reacciones son aún controvertidas. Las hipótesis patogénicas propuestas para estos procesos incluyen un desbalance de citoquinas, con una sobreproducción de IFN-α y una alteración en el reclutamiento y la migración linfocitaria, mediada en parte por CXCR3, así como la producción de autoanticuerpos. Además, algunos de estos fármacos favorecerían la aparición de reacciones granulomatosas. Aunque las reacciones paradójicas se han descrito en la mayoría de casos para los fármacos anti-TNF-α, cada vez son más frecuentes aquellos asociados con terapias biológicas de más reciente aparición, como ustekinumab, secukinumab o ixekizumab. El estudio de estas reacciones no solo favorece un mejor manejo de los pacientes susceptibles de recibir tratamiento biológico, sino que permite mejorar el conocimiento patogénico de las enfermedades inflamatorias crónicas y de sus posibles dianas terapéuticas.

Biologic drugs, which are molecules designed to act on specific immune system targets, have been shown to be very effective in treating various dermatological, rheumatological, and systemic diseases. As a group, they have an acceptable safety profile, but their use has been associated with the onset of both systemic and organ-specific inflammatory conditions. True paradoxical reactions are immune-mediated disorders that would usually respond to the biologic agent that causes them. There is still debate about whether certain other adverse reactions can be said to be paradoxical. The hypotheses proposed to explain the pathogenesis of such reactions include an imbalance in cytokine production, with an overproduction of IFN-α and altered lymphocyte recruitment and migration (mediated in part by CXCR3), and the production of autoantibodies. Some biologic therapies favor granulomatous reactions. While most of the paradoxical reactions reported have been associated with the use of TNF-α inhibitors, cases associated with more recently introduced biologic therapies —such as ustekinumab, secukinumab, and ixekizumab— are increasingly common. The study of paradoxical adverse events not only favors better management of these reactions in patients receiving biologic therapy, but also improves our knowledge of the pathogenesis of chronic inflammatory diseases and helps to identify potential therapeutic targets.

Il est classique de considérer que la bi-arthrite de cheville est un critère diagnostique du syndrome de Löfgren. L’objectif de cette étude est de caractériser, à l’aide de l’échographie, l’atteinte articulaire et périarticulaire des chevilles au cours du syndrome de Löfgren.

Étude multicentrique descriptive sur une cohorte de patients atteints d’un syndrome de Löfgren ayant bénéficié d’une échographie de cheville. Les données cliniques, d’imagerie, de biologie, à la fois sanguine et du liquide synovial lorsqu’une ponction était réalisée, étaient recueillies.

Les résultats d’échographie des chevilles de 40 patients ont été analysés. En mode B, un œdème sous-cutané était l’anomalie échographique la plus fréquente (26 patients), suivi par la ténosynovite (22/40), sans prédominance de compartiment. L’atteinte articulaire était retrouvée sous forme d’une synovite chez 7 patients et d’un épanchement chez 10 patients. Trois patients sur 40 avaient une synovite hyperhémique en mode Doppler. Nous n’avons retrouvé aucune association statistique significative entre la présence d’une synovite ou ténosynovite et les caractéristiques cliniques (âge, sexe) et paracliniques (biologie, imagerie thoracique) des cas de syndrome de Löfgren.

Contrairement à ce qui est classiquement admis, ces résultats suggèrent que l’atteinte abarticulaire des chevilles est plus fréquente que l’atteinte articulaire au cours du syndrome de Löfgren. Ceci doit faire discuter les critères diagnostiques du syndrome de Löfgren qui font référence à une « bi-arthrite » de chevilles.

A drug-induced sarcoidosis-like reaction (DISR) is a systemic granulomatous reaction that is indistinguishable from sarcoidosis and occurs in a temporal relationship with initiation of an offending drug. DISRs typically improve or resolve after withdrawal of the offending drug. Four common categories of drugs that have been associated with the development of a DISR are immune checkpoint inhibitors, highly active antiretroviral therapy, interferons, and tumor necrosis factor-α antagonists. Similar to sarcoidosis, DISRs do not necessarily require treatment because they may cause no significant symptoms, quality of life impairment, or organ dysfunction. When treatment of a DISR is required, standard antisarcoidosis regimens seem to be effective. Because a DISR tends to improve or resolve when the offending drug is discontinued, this is another effective treatment for a DISR. However, the offending drug need not be discontinued if it is useful, and antigranulomatous therapy can be added. In some situations, the development of a DISR may suggest a beneficial effect of the inducing drug. Understanding the mechanisms leading to DISRs may yield important insights into the immunopathogenesis of sarcoidosis.

La sarcoïdose est l’une des causes principales d’inflammation oculaire. Toutes les structures de l’œil et les annexes peuvent être atteintes. Les uvéites et les neuropathies optiques sont les deux atteintes auxquels les internistes sont le plus souvent confrontés. Cette mise au point propose un état des connaissances pour ces deux manifestations ainsi qu’un algorithme diagnostique pour les patients suspects d’uvéites sarcoïdosiques. Deux groupes d’uvéites sarcoïdosiques peuvent être individualisés : un groupe de patients jeunes de toute origine ethnique avec une présentation ophtalmologique polymorphe et un deuxième groupe de patientes plus âgé d’origine caucasienne avec une atteinte chronique du segment postérieur. L’uvéite cliniquement isolée reste généralement une problématique ophtalmologique. Bien qu’il s’agisse d’une atteinte potentiellement grave, un diagnostic précoce associé au développement de l’arsenal thérapeutique incluant la corticothérapie sous forme d’implants intravitréens a permis d’améliorer le pronostic ces dernières années. La corticothérapie systémique est indiquée en cas d’échec du traitement local, ou en cas d’atteinte bilatérale du segment postérieur, en particulier sous forme d’œdème maculaire ou de vascularite occlusive. Jusqu’à 25 % des patients ont besoin d’une dose élevée de corticoïdes et reçoivent un traitement immunosuppresseur tel que le méthotrexate, l’azathioprine ou le mycophénolate mofétil. Tout comme pour la sarcoïdose systémique, l’infliximab et l’adalimumab se sont révélés efficaces pour le traitement des formes réfractaires ou menaçant le pronostic visuel. Les neuropathies optiques touchent le plus souvent les femmes à peau noire. Certains auteurs recommandent ici l’utilisation de fortes doses de corticoïdes et d’emblée d’immunosuppresseurs, en raison d’un pronostic visuel plus péjoratif.

Sarcoidosis is one of the leading causes of inflammatory eye disease. Any part of the eye and its adnexal tissues can be involved. Uveitis and optic neuropathy are the main manifestations, which the internists face. This review reports the state of knowledge for these two ocular involvements and proposes an assessment-algorithm for sarcoidosis in patients with suspected sarcoid uveitis. Two groups of patients with sarcoid uveitis can be distinguished: one young and multiethnic group in which ophthalmological findings are various and another group of elderly Caucasian women with mostly chronic posterior uveitis. Clinically isolated uveitis revealing sarcoidosis remains a strictly ocular condition in a large majority of cases. Although it could be a serious condition involving functional prognosis, an early recognition in addition to a growing therapeutic arsenal including intravitreal implant seems to have improved visual prognosis of the disease in the last years. Systemic corticosteroids are indicated when uveitis does not respond to topical corticosteroids or when there is bilateral posterior involvement, especially macular edema and occlusive vasculitis. In up to 25% of cases that require an unacceptable dosage of corticosteroids to maintain remission, additional immunosuppression is used, including methotrexate, azathioprine, and mycophenolate mofetil. Regarding systemic sarcoidosis, infliximab and adalimumab have been successfully used for the treatment of refractory or sight-threatening disease. Optic neuropathy often affects women of African and Caribbean origin. Some authors recommend that patients be treated with high-dose corticosteroids and concurrent immunosuppression from the onset for this manifestation, which may be associated with a poorer outcome.