Características fenotípicas y genéticas en la neurofibromatosis tipo 1 en edad pediátrica

doi:10.1016/j.anpedi.2014.10.010

Anales de Pediatría

Volume 83, Issue 3, September 2015, Pages 173-182

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Resumen

Introducción

La neurofibromatosis tipo 1 (NF1) es la enfermedad neurocutánea más frecuente, pero el número de trabajos en que se recogen los datos clínicos y genéticos de un número amplio de niños es escaso.

Material y métodos

Se recogen los datos clínicos, epidemiológicos, radiológicos y genéticos disponibles de 239 niños con NF1, atendidos en la consulta monográfica de NF1 entre enero del 2011 y diciembre del 2013.

Resultados

Doscientos treinta y nueve pacientes tenían un diagnóstico clínico y/o genético de NF1. La edad media al diagnóstico fue de 2,65 ± 2,85 años. Cumplían los siguientes criterios diagnósticos: 99,6% manchas café con leche; 93,7% efélides axilares e inguinales; 7,1% lesión ósea característica; 38,1% neurofibromas, un 23% presentaron neurofibromas plexiformes; 31,4% glioma de vía óptica; 43,1% nódulos de Lisch, y un 28% tenían un familiar de primer grado afecto de NF1. En 86 pacientes se realizó el estudio genético de NF1. Se describen las mutaciones encontradas en 72 pacientes. Además, se detallan otros datos clínicos, que, ya por su frecuencia, ya por su gravedad, han sido asociados a NF1.

Conclusiones

La dificultad del diagnóstico clínico de la NF1 en edades precoces sigue siendo patente. A pesar de que se discute la necesidad o no de estudios complementarios en pacientes asintomáticos, la resonancia magnética craneal en niños con NF1 puede ser de gran ayuda en el diagnóstico clínico dada la alta incidencia del glioma de vía óptica que observamos en nuestra serie.

Abstract

Introduction

Neurofibromatosis type 1 (NF1) is the most common neurocutaneous disease, nevertheless the number of publications providing clinical and genetic data from a significant number of children is limited.

Material and methods

The available clinical, epidemiological, radiological and genetic data from 239 children with NF1, who attended at a specialist NF1 clinic between January 2011 and December 2013 were recorded.

Results

All the 239 patients had a clinical and/or genetic diagnosis of NF1. The mean age at diagnosis was 2.65 ± 2.85 years. In our series 99.6% met the diagnostic criteria of café au lait spots, 93.7% those of axillary and inguinal freckling, 7.1% showed typical bone lesion, 38.1% neurofibromas, 23% plexiform neurofibromas, 31.4% optic pathway glioma, Lisch nodules were present in 43.1%, and 28% patients had a first degree relative affected with NF1. The NF1 genetic study was performed in 86 patients, and a description of the gene mutations found in 72 of them is presented. Furthermore, other clinical data previously associated with NF1, either because of their frequency or their severity, are detailed.

Conclusions

The difficulty for clinical diagnosis of NF1 early ages is still evident. Although, the need for further studies in asymptomatic patients is discussed, cranial MRI in children with NF1 may be helpful in the clinical diagnosis, given the high frequency of optic glioma observed in this cohort.

Section snippets

Introducción

La neurofibromatosis tipo 1 (NF1) o enfermedad de von Recklinghausen es un trastorno genético con afectación predominante de la piel y el sistema nervioso, caracterizado por la presencia de manchas café con leche (MCCL), efélides axilares e inguinales, nódulos de Lisch en el iris, neurofibromas cutáneos y mayor riesgo de desarrollo tumoral. Esta enfermedad tiene una gran variabilidad clínica, incluso dentro de la misma familia y la morbimortalidad está asociada a sus complicaciones

Material y métodos

El presente trabajo consiste en un estudio descriptivo, transversal, observacional y retrospectivo. Se recogen los datos clínicos, epidemiológicos, radiológicos y genéticos disponibles de todos los pacientes de 0 a 18 años atendidos en la consulta monográfica de Neurofibromatosis entre enero del 2011 y diciembre del 2013 con los criterios clínicos diagnósticos de NF1 establecidos por el Instituto Nacional de Salud de EE. UU.⁷ (tabla 1) o con la confirmación genética de NF1. Para el diagnóstico

Resultados

Se analizaron los datos de 332 pacientes, cumpliendo criterios de inclusión 239 niños procedentes de 225 familias; 14 niños tenían algún hermano o primo incluido en la muestra. En 67 pacientes la madre o el padre tenían una NF1 diagnosticada. Su edad media era 8,50 ± 4,43 años (de 3 meses a 17 años) y la distribución por sexos paritaria. La edad media al diagnóstico fue de 2,65 ± 2,85 años. El 91,8% fue diagnosticado antes de los 8 años. Un 2% cumplía 6 criterios clínicos diagnósticos, un 11%

Discusión

Los resultados del presente trabajo son coherentes con los encontrados por otros autores3, 6, 10, 11 en cuanto a la frecuencia de cada uno de los criterios clínicos (tabla 5). Una diferencia del presente estudio es que encontramos una prevalencia mucho mayor del criterio de GVO, que probablemente es debida al mayor número de RM craneales realizada en nuestro centro, donde se suele realizar esta prueba en aquellos pacientes asintomáticos mayores de 2 años de edad con criterios cutáneos de NF.

Conclusiones

Las características fenotípicas, radiológicas y genéticas disponibles en 239 pacientes con NF1 en edad pediátrica presentadas conforman una imagen de los principales hallazgos y complicaciones que caracterizan a estos pacientes en una de las cohortes más numerosas en la literatura internacional. Con ellas se evidencia que la dificultad del diagnóstico clínico en edades precoces sigue siendo patente. El número de pacientes diagnosticados solo por criterios cutáneos, indistinguibles de un

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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[Translated article] Neurofibromatosis Type 1: Diagnostic Timelines in Children
2023, Actas Dermo-Sifiliograficas
Diagnosis of neurofibromatosis 1 (NF1) diagnosis is challenging in young children without a family history of NF1. The aims of this study were to estimate diagnostic delays in children without a family history of NF1 and to examine the effects of considering café-au-lait macules and skinfold freckling as a single diagnostic criterion.
Retrospective, descriptive, observational study of all patients diagnosed with NF1 before the age of 18 years who were seen at our hospital. The medical records of those included were reviewed to identify the date on which the diagnostic criteria of NF1 were objectified. The patients were categorized into 2 groups: those with a known parental history of NF1 and those without. Café-au-lait macules and skinfold freckling were assessed as a single diagnostic criterion, and genetic evidence was considered to confirm highly suspicious cases.
We studied 108 patients younger than the age of 18 years with a diagnosis of NF1. Mean (SD) age at diagnosis was 3.94 (±3.8) years for the overall group, 1 year for patients with a parental history of NF1, and 4 years and 8 months for those without. Diagnosis was therefore delayed by 3 years and 8 months in patients without a family history.
Skin lesions were the first clinical manifestation of NF1 in most patients. We believe that the National Institutes of Health's diagnostic criteria for NF1 should be updated to aid diagnosis in young children.
El diagnóstico de la neurofibromatosis 1 (NF1) plantea dificultades en niños sin antecedentes familiares durante la primera infancia. En este estudio pretendemos estimar la demora diagnóstica de los pacientes sin antecedentes familiares de NF1 y definir la repercusión de considerar las manchas café con leche y las efélides como un único criterio diagnóstico.
Estudio observacional descriptivo retrospectivo en el que se revisaron los hitos diagnósticos de la NF1 en las historias clínicas de los pacientes menores de 18 años atendidos en nuestro centro. Distribuimos a los pacientes en dos grupos en función de la existencia de antecedentes de NF1 entre sus progenitores, considerando las manchas café con leche y las efélides como un único criterio y aceptando el estudio genético como criterio de confirmación en casos de elevada sospecha.
Se incluyeron en el estudio 108 menores con diagnóstico de NF1. La edad media de diagnóstico en nuestra serie fue de 3,94 años (desviación estándar: ±3,8 años). En el grupo 1, sin antecedentes, la edad media de diagnóstico fue de 4 años y 8 meses, mientras que en el grupo 2, con antecedentes, fue de 12 meses, siendo la demora en el diagnóstico de 3 años y 8 meses entre ambos grupos.
Las lesiones cutáneas representan, en la mayoría de los casos, las primeras manifestaciones clínicas de la enfermedad. Consideramos necesaria la actualización de los criterios diagnósticos del NIH con el fin de facilitar el diagnóstico en los primeros años de vida.
Cutaneous Manifestations not Considered Diagnostic Criteria for Neurofibromatosis Type 1. A Case-Control Study
2022, Actas Dermo-Sifiliograficas
El diagnóstico de la neurofibromatosis tipo 1 (NF1) habitualmente se demora en niños sin antecedentes familiares. Nuestro objetivo fue definir la prevalencia y características de las manifestaciones cutáneas prevalentes en la NF1, en comparación con la población general, que siguen siendo excluidas de los criterios diagnósticos para NF1.
Estudio de casos y controles, pareado por grupos de edad, en el que se incluyó a 108 pacientes diagnosticados de NF1 y 137 controles sanos.
La prevalencia de nevus anemicus (NA) (p < 0,001) y xantogranuloma juvenil (XJ) (p < 0,001) fue significativamente superior en la población afectada de NF1, en comparación con el grupo control. Se estimaron una especificidad del 99,27% (intervalo de confianza: 95,4-99,96%) y un valor predictivo positivo (VPP) del 98,80% (92,54-99,94%) para NA, y una especificidad del 99,27% (95,4-99,96%) y VPP del 92,86% (64,17-99,63%) para XJ en el diagnóstico de NF1 en niños que presentan 6 o más manchas café con leche. También se evidenciaron diferencias estadísticamente significativas en la distribución por fototipos (p = 0,025) y con el generalizado sin otra causa conocida (p <,001).
Los NA y los XJ son hallazgos clínicos relevantes para el diagnóstico de NF1, especialmente durante los primeros años de vida. Consideramos que debería evaluarse su inclusión en los criterios diagnósticos de la enfermedad.
The diagnosis of Neurofibromatosis type 1 (NF1) is usually delayed in children without a family history. We aimed to define the prevalence and characteristics of prevalent skin manifestations in NF1 compared to the general population, which continue to be excluded from the diagnostic criteria for NF1.
Case–control study, matched by age groups, in which 108 patients with a diagnosis of NF1 and 137 healthy controls were included.
The prevalence of nevus anemicus (NA) (P<.001) and juvenile xanthogranulomas (JXG) (P<.001) was significantly higher in the population affected by NF1 than in the control population. A specificity of 99.27% (confidence interval): 95.4–99.96%] and a positive predictive value (PPV) of 98.80% [92.54–99.94%] were estimated for NA and a specificity of 99.27% [95.4–99.96%] and a PPV of 92.86% [64.17–99.63%] for JXG in the diagnosis of NF1 in children who present 6 or more Café-au-lait macules. Statistically significant differences were also evidenced in the distribution by phototypes (P=.025) and in relation to generalized itching with no other cause (P<.001).
NA and JXG are relevant clinical findings for the diagnosis of NF1, especially during the first years of life. We consider that its inclusion among the diagnostic criteria of the disease should be evaluated.
Clinical and cytogenetic assessment of a cohort of Egyptian patients with Neurofibromatosis 1
2020, Gene Reports
Citation Excerpt :
NF1 patients show marked interfamilial or intrafamilial variability in the clinical. The most common clinical features are the presence of multiple café-au-lait skin pigmented areas, Lisch nodules in the iris, freckling in skin folds such as axillary or inguinal freckling and multiple cutaneous neurofibromas (Jett and Friedman, 2010; Duat Rodriguez et al., 2015; Zhu et al., 2016). The national institute of health defines the diagnostic criteria of NF1 (DeBella et al., 2000).
Neurofibromatosis 1 (NF1) is an autosomal dominant disorder characterized by the presence of certain clinical manifestation. The most common clinical features are, hyperpigmented areas, neurofibromas and Lisch nodules of the iris. The diagnosis is usually based on the clinical finding. The NF1 is caused by heterozyous mutations of the NF1 gene. It was suggested that individuals with inherited NF1 microdeletion usually have a more severe phenotype compared with those harboring intragenic mutations.
The aim of the study is to evaluate the clinical and cytogenetic findings of NF1 patients referred to the Dermatology and Neurology clinics at NRC.
This study included 30 NF1 patients, 7 patients were from 3 families and the others were sporadic cases. All patients were subjected to thorough clinical examination, pedigree construction, various neuro-radiological investigation, and G-Banding and FISH using NF1 probe to detect deletion.
All patients had the characteristic clinical manifestations including the multiple skin hyperpigmented areas >0.5 cm, axillary and/or inguinal freckling and neurofibroma. Karyotype was normal for all patients but one has 45,XX,rob(13;14)(q10;q10). FISH results showed positive deletion for NF1 locus in 5 patients including two sibs (6y and 4mon), both and their mother have multiple neurofibromas.
Our patients exhibited the common features for the NF1. All young children below 10 years did not show any neurofibromas lesions. However the neurofibromas lesions were unusually developed early in 3patients, this could be explained by the presence of NF1 deletion that was detected by FISH, which underscores the impact of this deletion on the early development of neurofibromas.
An Update on Neurofibromatosis Type 1: Not Just Café-au-Lait Spots, Freckling, and Neurofibromas. An Update. Part I. Dermatological Clinical Criteria Diagnostic of the Disease
2015, Actas Dermo-Sifiliograficas
La neurofibromatosis tipo 1 (NF1) es el síndrome neurocutáneo más frecuente y probablemente el mejor conocido por los dermatólogos. Aunque desde 1987 se sabe que el locus genético de la NF1 se localiza en el cromosoma 17, en la actualidad el diagnóstico de la NF1 sigue siendo fundamentalmente clínico. Los criterios diagnósticos del National Institute of Health están vigentes desde el año 1988 e incluyen 7 criterios diagnósticos, de los cuales tres se manifiestan en la piel: las manchas café con leche [MCCL], las efélides flexurales, y neurofibromas cutáneos. La edad de aparición de los distintos criterios diagnósticos es variable, y algunos pacientes los manifiestan tardíamente o incluso no los desarrollan nunca, por lo que el diagnóstico de certeza puede demorarse durante años. Las MCCL y las efélides aparecen en los primeros años de la vida y son muy sugerentes de la enfermedad, pero no son patognomónicas y resultan insuficientes para realizar el diagnóstico de certeza. Así, cuando los pacientes presentan exclusivamente MCCL y efélides es imprescindible considerar otros diagnósticos. Por el contrario, la existencia de múltiples neurofibromas cutáneos, o al menos un neurofibroma plexiforme, son muy específicos de la NF1. La identificación de las distintas formas de neurofibromas nos permite confirmar el diagnóstico de la enfermedad y hacer un seguimiento adecuado de los mismos.
Neurofibromatosis type 1 (NF1) is the most common neurocutaneous syndrome and probably the one best known to dermatologists, who are generally the first physicians to suspect its diagnosis. Although the genetic locus of NF1 was identified on chromosome 17 in 1987, diagnosis of the disease is still mainly based on clinical observations and the diagnostic criteria of the National Institute of Health, dating from 1988. Cutaneous manifestations are particularly important because café-au-lait spots, freckling on flexural areas, and cutaneous neurofibromas comprise 3 of the 7 clinical diagnostic criteria. However, café-au-lait spots and freckling can also be present in other diseases. These manifestations are therefore not pathognomonic and are insufficient for definitive diagnosis in the early years of life. NF1 is a multisystemic disease associated with a predisposition to cancer. A multidisciplinary follow-up is necessary and dermatologists play an important role.
Multidisciplinary Outpatient Clinic of Neurocutaneous Diseases: Five-year Experience of a Pediatric Tertiary Hospital in Portugal
2024, Acta Medica Portuguesa

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ORIGINALCaracterísticas fenotípicas y genéticas en la neurofibromatosis tipo 1 en edad pediátricaPhenotypic and genetic features in neurofibromatosis type 1 in children

Resumen

Introducción

Material y métodos

Resultados

Conclusiones

Abstract

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Introducción

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Resultados

Discusión

Conclusiones

Conflicto de intereses

France Arch Pédiatr

Seizure

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Ann Neurol

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