Omalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de 149 KDa obtenido mediante la tecnología de ADN recombinante. Es un anticuerpo de tipo IgG1 compuesto por una fracción murina del 5% y una fracción humana del 95%5. La fracción murina es la activa y está minimizada para evitar respuestas de anafilaxia.

El anticuerpo se une al dominio C¿3 de la IgE humana (fig. 2), muy cercano al sitio de unión a los receptores de IgE de alta y baja afinidad (Fc¿RI y Fc¿RII, respectivamente). Puede unirse a la IgE que está libre en suero o en el intersticio, pero no a las moléculas de IgE unidas a la superficie de la célula, ya que en este caso el sitio de unión a omalizumab está ocupado por el receptor6.

Figura 2.

Unión de omalizumab al receptor C¿3 de la IgE.

(0,08MB).

Omalizumab presenta 2 mecanismos de acción fundamentales:

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  Reducción de la IgE libre en plasma: omalizumab se une a la molécula de IgE en la misma región que a su receptor en las células diana (basófilos y mastocitos), independientemente de su especificidad. Forma complejos pequeños (trímeros o hexámeros de menos de 1000 KDa), biológicamente inertes (no activan el complemento), que son lentamente eliminados por el sistema reticuloendotelial. De este modo, en el caso de los receptores de alta afinidad presentes en basófilos y mastocitos, bloquea la unión IgE- Fc¿RI e impide la activación celular y la liberación de sustancias vasoactivas como la histamina y otros mediadores inflamatorios como leucotrienos, triptasa, quimasa, prostaglandina D2 y citocinas7. Estas sustancias son las responsables de las manifestaciones clínicas características de las reacciones de hiperreactividad nasal, conjuntival, bronquial y cutánea.

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  Disminución indirecta del número de receptores Fc¿RI en las células diana8: se considera que este efecto es secundario a la eliminación de la IgE sérica. En estudios previos se ha observado una fuerte correlación entre la concentración sérica total de IgE y la cantidad de Fc¿RI de basófilos de sangre periférica, puesto que la expresión del receptor se reduce considerablemente cuando estas células se cultivan en ausencia de IgE9,10. Lo mismo ocurre en las células maduras de la médula ósea que están expuestas a una cantidad muy baja de IgE, las cuales tendrán una expresión muy reducida del Fc¿RI. Un estudio farmacocinético demostró una media de disminución de la expresión de receptores del 73% con un máximo de inhibición a los 14 días de tratamiento con omalizumab11. La reducción en el número de receptores de alta afinidad podría explicar la eficacia del omalizumab en el tratamiento de la urticaria crónica autoinmune con anticuerpos contra dicho receptor, ya que disminuiría su diana.

Sin embargo, existen datos clínicos y de laboratorio que sugieren que el mecanismo del omalizumab es multifactorial y que además podría actuar sobre otras dianas celulares en el sistema inmunitario aún no bien estudiadas. Así, Sanchez-Machín et al. observaron un aumento de actividad de los linfocitos T CD4+en el suero de un paciente con urticaria crónica no autoinmune que respondió rápidamente a omalizumab 300mg cada 2 semanas12. Iemoli et al. encontraron una reducción de la activación de los linfocitos B, disminución de TNF-alfa y de IL4 y aumento de la síntesis de IFN-gamma en el suero de otro paciente con urticaria crónica idiopática tratado con omalizumab13.

Omalizumab está disponible en jeringas precargadas de aplicación subcutánea. Existen 2 presentaciones: 75 y 150mg. La dosis apropiada y la frecuencia de administración de omalizumab se determina a partir de la concentración basal de IgE (UI/ml), medida antes de iniciar el tratamiento, y del peso corporal (kg) del paciente, siendo la dosis aprobada del fármaco para el tratamiento del asma de 0,016mg/kg por UI/ml de IgE, teniendo en cuenta que la cuantificación de IgE inicial no debe ser superior a 1.500 UI/ml. La utilización de omalizumab a esta pauta terapéutica se asocia con una reducción de la concentración basal de IgE cercana al 95% en los 3 primeros días de tratamiento14. Se suele repetir la administración a dosis de 2 o 4 semanas hasta las 16 semanas del inicio. Con la dosis recomendada la IgE sérica decrece rápidamente y alcanza un nadir de <50ng/ml (20,8UI/ml), niveles a los que se ha demostrado beneficios en el asma alérgica y en la rinitis, y los efectos pueden durar hasta meses si se consigue bloquear toda la IgE sérica15. Respecto a su eliminación, omalizumab tiene una vida media de 26 días con un aclaramiento promedio de 2,4±1,1ml/kg/día por parte del sistema reticuloendotelial. Se ha observado que el efecto del omalizumab se mantiene durante meses. No es necesario realizar un ajuste de dosis en función de la edad (12-76 años), raza, grupo étnico o sexo.

Omalizumab parece ser un fármaco seguro y bien tolerado. Se han descrito escasos efectos secundarios, y la mayoría de ellos son de carácter leve. Las reacciones adversas más frecuentemente informadas durante los ensayos clínicos fueron reacciones cutáneas en el lugar de la inyección y la urticaria. Las primeras incluyen dolor, tumefacción, eritema y prurito, y ocurren aproximadamente en un 40% de los pacientes16; la urticaria aparece en un 4,9% de los pacientes17. En la siguiente tabla se enumeran las reacciones adversas registradas en la población tratada con omalizumab en los ensayos clínicos, por sistema de órganos y frecuencia (tabla 1).

La reacción adversa más temible es la anafilaxia. Esta es debida a la fracción murina de la estructura de omalizumab. En 2007 la Academia Americana de Asma, Alergia e Inmunología creó la Omalizumab Joint Task Force para registrar datos sobre la anafilaxia asociada a omalizumab: observaron una incidencia de anafilaxia del 0,2%. Comprobaron que el 61% de estas reacciones ocurrían dentro de las 2 primeras horas posteriores a las 3 primeras inyecciones y el 14% dentro de los primeros 30min después de la cuarta o posteriores inyecciones. De acuerdo con estas observaciones se establecieron las siguientes recomendaciones en todos los pacientes en los que se instaura el tratamiento con omalizumab18 (tabla 2).

Siguiendo las anteriores recomendaciones se pueden detectar precozmente el 77% de las reacciones anafilácticas y ser adecuadamente tratadas19.

Omalizumab fue evaluado en un extenso programa que incluyó 12 ensayos clínicos en fase iiB/iii que seleccionó a más de 5.243 pacientes en tratamiento con omalizumab por asma y rinitis graves IgE mediadas, y se concluyó que omalizumab tenía un perfil de seguridad comparable al del grupo control o las terapias estándar con antihistamínicos antiH1, no aumentando tampoco el riesgo de cáncer en estos pacientes20. Busse et al., por su parte, han realizado una revisión reciente sobre la incidencia de tumores primarios en 32 estudios aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, y concluyeron que no había asociación estadísticamente significativa entre el tratamiento con omalizumab y el desarrollo de neoplasias21.

Actualmente la FDA está evaluando los resultados provisionales de seguridad de un estudio en curso con omalizumab. Se trata de un estudio observacional de alrededor de 5.000 pacientes tratados con omalizumab y unos 2.500 pacientes control, cuyo objetivo principal es evaluar el perfil a largo plazo de omalizumab en pacientes seguidos durante 5 años22.

Omalizumab está siendo utilizado con éxito en el tratamiento de la urticaria crónica. Prueba de ello es la existencia de al menos 105 casos publicados de pacientes con urticaria crónica grave tratados con omalizumab. Además, un total de 139 pacientes han sido incluidos en estudios aleatorizados que comparaban omalizumab con placebo. Los datos más relevantes de estos estudios están reflejados en la tabla 3. Como se puede observar, el fármaco ha demostrado eficacia en casos de urticaria crónica autoinmune y no autoinmune, con resultados variables en los casos de urticaria física y colinérgica.

En la mayoría de artículos publicados se ha utilizado omalizumab en urticaria crónica siguiendo las mismas pautas que para el tratamiento del asma alérgica grave: entre 75 y 375mg cada 2 o 4 semanas, dependiendo del peso y de la IgE iniciales del paciente. En la bibliografía disponible existe un único ensayo clínico que estudia la dosis de inicio de omalizumab en el tratamiento de la urticaria crónica no autoinmune realizado por Saini et al.46, en el que se dividieron un total de 90 pacientes en 4 grupos de tratamiento: se administró una única dosis de 600, 300 y 75mg y placebo respectivamente a cada grupo. A las 4 semanas de la inyección se evaluó la respuesta, obteniendo un descenso medio del UAS de 14,6 puntos en el grupo que recibió 600mg de omalizumab, 19,9 puntos en el grupo de 300mg de omalizumab, 9,8 puntos en el grupo de 75mg de omalizumab y 6,9 puntos en el grupo que recibió placebo. Se concluyó que la dosis más efectiva podría ser de 300mg y que la dosis de 75mg tiene eficacia similar a placebo en el tratamiento de la urticaria. Esta dosis concuerda con la utilizada en la mayoría de estudios experimentales disponibles en los que se ha conseguido una respuesta clínica satisfactoria. Sin embargo, hay que remarcar que en este estudio no se incluyó la dosis de 150mg de omalizumab, en contraposición con una serie más reciente de 19 casos de pacientes con urticaria crónica (63% idiopática, 32% autoinmune), en la que Ivyanski et al.42 utilizaron precisamente una dosis fija de 150mg cada 2 semanas en todos los pacientes, con una resolución completa en 11/19 pacientes (58%), una resolución parcial en 5/19 (26%) y falta de respuesta en solo 3/19 pacientes (16%), proponiendo por tanto la dosis de 150mg como dosis mínima efectiva en el tratamiento de la urticaria crónica.

Tampoco se dispone de datos concluyentes sobre dosis de mantenimiento ni intervalos de administración. Romano et al.33 intentaron aumentar el intervalo entre dosis a más de 4 semanas en 2 casos graves de urticaria crónica con recaída clínica y aparición de los habones tras el éxito terapéutico temprano. Sin embargo, Ferrer et al.44 utilizaron intervalos variables de omalizumab a 300mg en sus pacientes y administraron dosis mensuales a 5 pacientes, bimensuales a un paciente y hasta trimestrales en 3 pacientes, consiguiendo una respuesta clínica favorable en todos ellos.

Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes y que todos los pacientes incluidos en el estudio han recibido información suficiente y han dado su consentimiento informado por escrito para participar en dicho estudio.

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.