La histoplasmosis es causada por el hongo dimorfo Histoplasma capsulatum, que tiene 2 variedades patógenas para el hombre: var. duboisii, que predomina en África, y var. capsulatum, que se presenta en América, con 2 focos principales, en Norteamérica y Sudamérica. Sin embargo, la enfermedad tiene una distribución mundial5. El hongo se encuentra en el excremento de murciélagos y de otras aves, y puede persistir en el ambiente por un tiempo prolongado.

La enfermedad se adquiere por inhalación de la forma micelial y es primariamente pulmonar. En el 95% de los pacientes se resuelve espontáneamente y deja memoria inmunológica6. En la patogénesis posterior a la inhalación de los conidios se produce una neumonitis localizada, seguida de diseminación hematógena a las 2 semanas, y una respuesta inmunitaria celular a las 3 semanas. En los pacientes con sida, al disminuir los niveles de CD4 puede progresar o reactivarse la afección7.

Desde 1987 la histoplasmosis fue aceptada como una enfermedad definitoria de sida. Sin embargo, a partir de la introducción de la terapia antirretroviral (TARV), se ha observado un control superior y una disminución en la incidencia de las infecciones fúngicas en general, que en la actualidad representa un 20-25% de lo comunicado en la década de los noventa8–11.

La sintomatología de la histoplasmosis pulmonar aguda incluye fiebre, afectación del estado general, pérdida de peso, tos y dolor torácico. Puede seguir un curso rápido con afección del sistema reticuloendotelial, casi siempre fatal. La afección del sistema nervioso central (SNC) puede ser primaria o acompañar al 5-10% de los casos diseminados, manifestándose como meningitis, encefalitis o síndromes vasculares7,12. El 50% de los pacientes con formas diseminadas tienen compromiso adrenal, pero solo en el 7% se llega a presentar insuficiencia suprarrenal. Puede haber daño ocular, como panoftalmitis y uveítis. Se ha descrito el síndrome de histoplasmosis ocular posterior a uveítis o coroiditis, que en la mayoría de los casos (90%) es unilateral13.

Las lesiones cutáneas primarias son infrecuentes. En el 70-80% de los casos la afección de la piel se presenta en el contexto de histoplasmosis diseminada (figs. 1–3). Se observan sobre todo en adultos y con más frecuencia en Sudamérica; se cree que allí las cepas son más virulentas. No hay lesiones específicas que afecten a la piel. En 2/3 de los pacientes se observa la afectación de las mucosas, sobre todo en el área de la orofaringe (fig. 4). De manera reactiva la histoplasmosis pulmonar puede acompañarse de eritema nudoso o de un eritema polimorfo12.

Figura 1.

Lesiones papulosas eritemato-violáceas en las extremidades inferiores en un paciente con histoplasmosis diseminada y CD4<150 células/μl.

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Figura 2.

Lesiones descamativas, de predominio facial, con una zona ulcerada en el surco medio labial, en un paciente con histoplasmosis diseminada como primera manifestación de sida.

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Figura 3.

Lesiones diseminadas máculo-papulosas violáceas y no pruriginosas en un paciente con histoplasmosis diseminada.

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Figura 4.

Histoplasmosis diseminada con microulceraciones características en el paladar.

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Los estudios de laboratorio que apoyan el diagnóstico de histoplasmosis incluyen la presencia de anemia, leucopenia, trombocitopenia, alteración de las pruebas de función hepática y elevación de LDH y ferritina.A partir de las lesiones, de muestras de médula ósea o de material obtenido por expectoración o broncoscopia, se puede realizar un frotis con tinción de May-Grünwald-Giemsa o PAS, lo que facilita la visualización de las levaduras (fig. 5)14. En los pacientes con sida la intradermorreacción no es de mucha utilidad. Aunque el estudio histopatológico con tinciones de PAS, Giemsa o Gomori-Grocott es de gran ayuda, el cultivo continúa siendo la prueba de oro para el diagnóstico.

Figura 5.

Histopatología de la histoplasmosis que muestra numerosos macrófagos con levaduras de Histoplasma capsulatum (PAS positivos) en su interior (PAS×100).

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En la actualidad existen diferentes técnicas de laboratorio que permiten la identificación de anticuerpos por reacción en cadena de la polimerasa (PCR), inmunodifusión o fijación de complemento. Estas llegan a ser positivas en el 90% de los pacientes con histoplasmosis pulmonar aguda sin inmunosupresión, aunque comúnmente son negativas en los pacientes con sida15.

Finalmente, conviene recordar que la determinación de un antígeno polisacárido en el suero y la orina es una prueba más sensible y rápida, aunque puede tener falsos positivos en pacientes con otras enfermedades micóticas, especialmente blastomicosis15,16.

Las pruebas de imagen pueden no ser positivas en los pacientes con histoplasmosis diseminada. Sin embargo, es importante señalar que H. capsulatum se ha aislado de los pulmones de pacientes con sida, por lo que su negatividad no excluye la enfermedad. Se utilizan fundamentalmente para determinar el grado de extensión de la enfermedad (fig. 6).

Figura 6.

Radiografías de tórax que muestran micronódulos en el intersticio de ambos pulmones en un paciente positivo frente al virus de inmunodeficiencia humana con histoplasmosis diseminada.

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El diagnóstico diferencial incluye la sífilis secundaria y el Molluscum contagiosum, entre otros (tabla 1)16,17.

Las guías internacionales del tratamiento de la histoplasmosis en casos de sujetos con sida han cambiado a partir de la introducción de la TARV. De hecho, se considera parte fundamental de la prevención y control de las micosis oportunistas en estos pacientes9 (tabla 1).

Coccidioides spp. es un hongo dimorfo imperfecto; en su modalidad parasitaria constituye una esférula con endosporas y en la forma saprofita es un moho de micelio tabicado que produce conidios tálicos que alternan con células disyuntoras, degeneradas y vacías. La coccidioidomicosis es una micosis sistémica causada por el género Coccidioides, que tiene 2 especies, C. immitis y C. posadasii5.

Se adquiere por inhalación de las artrosporas, que se encuentran en el suelo o en cultivos de laboratorio. Una vez inhaladas se alojan en los alveolos pulmonares y activan la primera línea de defensa, a cargo de polimorfonucleares y macrófagos. Asimismo, se activa el sistema del complemento. Los macrófagos fagocitan los conidios, pero no pueden lisarlos hasta que son activados por los linfocitos Th1. También se activan eosinófilos y mastocitos, que liberan grandes cantidades de inmunoglobulina E. El hongo, además de poseer un elevado potencial biótico (cada esférula puede producir hasta 800 endosporas), cuenta con mecanismos de defensa que lo protegen de la respuesta inmunitaria del huésped, como una metaloproteinasa (MPE1) que degrada una glucoproteína de pared (SOWgp) en la superficie de las endosporas, que interactúa con los anticuerpos y lleva a la opsonización del parásito. De este modo, evita el reconocimiento de esta molécula por el sistema inmunitario, lo que contribuye a la persistencia del microorganismo patógeno en el huésped. C. posadasii produce amoníaco, que favorece la infección, dado que ese metabolito alcaliniza el pH de los tejidos; en experimentos in vivo se ha comprobado que sintetiza melanina5.

No se transmite de una persona a otra porque no se adquiere de las esporas presentes en la expectoración o los exudados, pero existe transmisión perinatal. La infección del aparato genitourinario de la madre provoca afección de la placenta y endometriosis coccidioidal, con aspiración del líquido amniótico infectado y transmisión intraútero o perinatal18–22.

La coccidioidomicosis es la micosis respiratoria más frecuente y grave. Se calcula que se producen de 45.000 a 100.000 casos por año; el 50% de ellos proviene del sur de los Estados Unidos5,23. En las últimas 2 décadas se han encontrado varias zonas endémicas: el noroeste de Brasil, México, Guatemala, Honduras, Venezuela y Argentina24.

Los primeros informes de coccidioidomicosis asociados a sida aparecieron unos años después de los casos iniciales del síndrome. La afección es progresiva y puede cursar con insuficiencia respiratoria grave25–27.

La coccidioidomicosis se ha encontrado en casi todos los órganos: ojos, laringe, tiroides, peritoneo, próstata, riñones y útero, así como prótesis y derivaciones peritoneales. La afección ósea es poco frecuente. Los discos vertebrales se afectan rara vez, pero son comunes las masas paraespinales con fístulas. Otros huesos que se afectan son el cráneo, las costillas, la tibia, el fémur, los metacarpianos y los metatarsianos.

La diseminación al SNC es la forma más grave de la infección. Suele presentarse como una meningitis crónica granulomatosa, involucra a las meninges basilares y puede cursar con hidrocefalia28,29.

La piel es el sitio más común de enfermedad diseminada. Las manifestaciones son variadas y suelen confluir en placas (figs. 7 y 8). Las lesiones granulomatosas presentan mínima inflamación. Ante una lesión ulcerada debe considerarse la posibilidad de una fístula30.

Figura 7.

Pústulas, placas y nódulos ulcerativos de coloración eritemato-violácea, surcados por un halo pigmentado, característicos de la coccidioidomicosis diseminada.

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Figura 8.

Coccidiomicosis cutánea por diseminación pulmonar. Nódulo ulcerado aislado.

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Para el diagnóstico se usan intradermorreacciones —se emplea coccidioidina, o esferulina, que es más sensible—, que se hacen positivas desde los 2 días a las 3 semanas de la infección y persisten durante años5. En pacientes con sida son negativas hasta en el 98% de los casos en las primeras 48-72 h26.

Las pruebas serológicas son menos fiables en pacientes con infección por el VIH, aunque son positivas en el 68-74% de los casos. Sin embargo, las pruebas de ELISA y de fijación del complemento tienen una sensibilidad elevada. Las pruebas de precipitación en tubo son muy específicas. La aglutinación de partículas de látex es positiva en el 70% de los casos.

Se pueden emplear, también, técnicas de anticuerpos fluorescentes, anticuerpos monoclonales, enzimoinmunoanálisis, PCR e hibridación in situ.

En laboratorios de alta seguridad se pueden obtener cultivos. En el análisis microscópico se observan hifas delgadas y tabicadas, con artrosporas rectangulares5.

La biopsia de las lesiones de piel y de otros tejidos teñidas con hematoxilina y eosina (fig. 9) con frecuencia demuestran esférulas, que miden de 10 a 80 mμ, con pared retráctil doble y endosporas de 2 a 5 mμ, pero se visualizan mejor con tinciones de PAS y Gomori-Grocott (fig. 10). En la histopatología se identifica una reacción granulomatosa alrededor de las esférulas5.

Figura 9.

Microfotografía de una biopsia de piel que muestra esférulas redondas maduras que contienen múltiples endosporas de tamaños variables, típicas estructuras de Coccidioides spp., en tejidos infectados (hematoxilina-eosina×400).

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Figura 10.

Histopatología de una biopsia cutánea que muestra microorganismos fúngicos compatibles con Coccidioides spp. (Gomori-Grocott×40).

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En el líquido cefalorraquídeo (LCR) el hongo se aísla solo en la mitad de los casos: el diagnóstico se confirma con un resultado positivo de una prueba con anticuerpos IgG26. Los estudios radiográficos no son específicos en estos pacientes5.

El diagnóstico diferencial debe hacerse, en primer lugar, con la tuberculosis en sus diferentes manifestaciones clínicas y, en segundo lugar, con la esporotricosis, entre otros diagnósticos (tabla 1)31.

El tratamiento de las diferentes formas de coccidioidomicosis está en debate. Dada la profunda variabilidad de los resultados y la escasez de estudios controlados, es difícil proponer recomendaciones universales para el tratamiento de cada manifestación clínica en pacientes con VIH, sobre todo respecto a la duración de este (tabla 1). Se ha publicado el uso exitoso de interferón gamma en un caso de coccidioidomicosis diseminada, a una dosis de 50μg/m2, 3 veces por semana29. Los pacientes con pruebas serológicas que son inicialmente negativas pueden tener un retraso en la mejoría y los análisis no se correlacionan forzosamente con la evolución de la enfermedad. La duración de la terapia no se ha definido. Sin embargo, se recomienda que los pacientes sean tratados por lo menos durante un año32,33.

El género Cryptococcus species complex está compuesto por muchas especies. De ellas, solo C. neoformans (var. neoformans y var. grubii) y C. gattii, que conforman los 5 serotipos identificados —A, B, C, D y AD— afectan al ser humano1. Tienen una pared firme, esférica o elíptica y, de manera característica, presentan una cápsula gruesa que es visible con tinta china en preparaciones en fresco. La cápsula se compone de polisacáridos, principalmente glucoronoxilomanana (90-95%), galactoxilomanana (5-8%) y manoproteínas (<1%)34.

C. neoformans es ubicuo en el medio ambiente cosmopolita y se relaciona con los excrementos de palomas y, en menor medida, el guano de murciélagos, mientras que la especie C. gattii está relacionada con algunos árboles y restringida a zonas tropicales y subtropicales34–38. La penetración se realiza fundamentalmente por la vía respiratoria y más raramente por el aparato gastrointestinal y la piel2. Una vez dentro del huésped la levadura puede variar la composición y el tamaño de la cápsula para aumentar sus posibilidades de resistir o evadir los mecanismos de defensa del huésped, ya que conforman el principal factor de virulencia. Esta le confiere capacidad para evadir la fagocitosis, modificar su fenotipo y, en algunos casos, permite la producción de melanina39.

La criptococosis es una infección oportunista común en pacientes con VIH/sida; de hecho, es la infección fúngica diseminada más frecuente en estos casos. Se ha identificado que el principal factor de riesgo es la disfunción inmunitaria celular, por lo que este grupo de pacientes es muy susceptible, a pesar del tratamiento con TARV40.

Cryptococcus neoformans var. neoformans (serotipo D) y especialmente la var. grubii (serotipo A) son las especies involucradas en la infección de pacientes inmunocomprometidos, incluidos los sujetos con infección por el VIH, cáncer o receptores de trasplantes de órganos5. Por estos motivos, recientemente se ha considerado C. gattii una especie emergente en el noroeste de Norteamérica, que infecta principalmente a pacientes inmunocompetentes.

En Europa C. neoformans es causante del 20% de las infecciones en los pacientes con VIH/sida. En África es la infección inicial en el 20-30% de los pacientes y causa el 20-40% de la mortalidad atribuible al sida. Incluso la criptococosis extrapulmonar se considera una infección que define el sida. Se detecta aproximadamente en el 4,3% de los casos y se presenta con mayor frecuencia en la piel, la próstata y los ojos. La meningitis por criptococo es más habitual en pacientes con recuento CD4<100 células/μl41.

La criptococosis es causa de neumonía en la mayoría de los casos, pero también se informan criptococomas pulmonares y puede diseminarse por vía hematógena (10%) a otros órganos, principalmente al SNC. Es frecuente que cuando se diagnostica ya se encuentre diseminada y además se presenten datos de meningitis hasta en el 60-70% de los pacientes. La meningitis se inicia insidiosamente; hay disminución de la audición, alteración de las funciones mentales superiores, cefalea, fatiga, mareo, irritabilidad y/o alteraciones en la coordinación de movimientos. Otros órganos que pueden estar implicados son el riñón, el hígado y el tracto genitourinario. También puede haber afectación del sistema óseo42.

Las lesiones cutáneas se presentan en el 10-15% de los pacientes; pueden ser únicas o múltiples y predominan en el tronco y la cara (figs. 11 y 12). Las formas de presentación clínica son extremadamente variables. Las lesiones cutáneas resultan de la diseminación del C. immitis, desde lesiones pulmonares quiescentes, antiguas, que se reactivan al disminuir la eficacia de los mecanismos de inmunidad específicos, hasta por la propagación a partir de lesiones ganglionares, óseas o articulares subyacentes. Suelen ser múltiples; las primeras se sitúan en la cara y el cuello (cerca de orificios naturales); posteriormente, confluyen en placas y se hacen verrugosas. Los granulomas cutáneos aparecen en la vecindad de los trayectos fistulosos, que tienden a cicatrizar, mientras la lesión progresa por los bordes. Otras veces las lesiones óseas crónicas inducen la afectación secundaria de partes blandas. Las más características se describen en la tabla 143,44.

Figura 11.

Lesión nodular de 9mm de diámetro en un paciente con criptococosis diseminada en el contexto de una infección por virus de la inmunodeficiencia humana/sida.

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Figura 12.

Lesiones ulcero-costrosas sobre zona pilosa producidas por Cryptococcus neoformans en un paciente con sida y afectación multiorgánica.

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El criptococo se puede identificar en pruebas sanguíneas, médula ósea, LCR, ojo, tracto respiratorio, piel y mucosas, orina y otros tejidos. Ante cualquier paciente con detección positiva de antígeno de criptococo o hallazgo de levaduras encapsuladas en examen directo, histología o aislamiento de C. neoformans de cualquier sitio corporal, se recomienda que, de manera inmediata, se tomen muestras para examen directo y cultivo de LCR, sangre, orina y títulos séricos para evaluar la gravedad de la infección y optimizar la inducción del tratamiento5,45.

La prueba de tinta china se puede realizar en cualquier fluido corporal. Se observan levaduras de 2-15 mμ, rodeadas cada una por una cápsula mucoide que no se tiñe (fig. 13). Esta prueba es rápida —se realiza en menos de un minuto— y es muy específica, pero es poco sensible, ya que solo en el 50% de los casos es positiva46.

Figura 13.

Cryptococcus neoformans. Observación con tinta china, donde se aprecia una gruesa cápsula (×40).

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En cortes histológicos se puede teñir la muestra para facilitar la observación del hongo. Las tinciones más útiles son las de PAS, Grocott, Papanicolaou y Gram. También para el diagnóstico de muestras clínicas se puede observar el hongo con un microscopio de fluorescencia y blanco de calcoflúor o microscopia de contraste de fases5.

Por último, debe indicarse que el cultivo puede hacerse de cualquier tejido o fluido corporal. Crecen a una temperatura de 25-37°C y se ven colonias levaduriformes, blancas, amarillentas o café claro. La identificación definitiva de la especie del Cryptococcus se hace con la prueba de utilización de carbohidratos y la producción de pigmento en agar de alpiste negro (Gyzotia abissinica)47.

El diagnóstico diferencial debe incluir el Molluscum contagiosum, el virus del herpes simple (VHS), el rinofima, el sarcoma de Kaposi y la celulitis bacteriana (tabla 1)40–42.

El tratamiento de elección frente a la infección diseminada es la combinación de anfotericina B y flucitosina por vía intravenosa, lo que permite que se reduzcan las dosis de ambos fármacos, disminuyendo la toxicidad y, por lo tanto, los efectos colaterales. Es importante recordar que la flucitosina aumenta la toxicidad hematológica en pacientes en tratamiento con zidovudina, por lo que se debe controlar la función renal y los niveles de flucitosina de forma constante (tabla 1). Se han postulado 2 factores predictores de mortalidad: el recuento de CD4<50 células/μl y el antecedente de candidiasis oral antes de iniciar las TARV42,43.