Revisión sistemática de los efectos adversos cutáneos causados por fármacos inhibidores de los puntos de control inmunitario: características, manejo y pronóstico

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Sin embargo, como consecuencia de dicha activación, se pueden desencadenar diversos fenómenos autoinmunes o autoinflamatorios, los denominados efectos adversos inmunorrelacionados (EAir)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495">4-7</a>. Los EAir se pueden manifestar en cualquier órgano o tejido, pero la toxicidad cutánea es una de las más frecuentes, pues se ha descrito en aproximadamente un tercio de los pacientes que reciben estos fármacos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495">4,7</a>.La información procedente de los ensayos clínicos sobre la incidencia y el perfil de EAir dermatológicos es difícil de evaluar puesto que en ellos la toxicidad cutánea se registra normalmente en términos genéricos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515">8,9</a>. Por tanto, el conocimiento que tenemos actualmente sobre estas reacciones procede fundamentalmente de la práctica clínica, reflejada en publicaciones de estudios retrospectivos, series de casos y casos clínicos aislados, con las limitaciones que ello implica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495">4,5,9</a>.Nuestro objetivo al realizar este trabajo ha sido revisar y sintetizar las características de los EAir cutáneos en los pacientes en tratamiento con fármacos IPI, así como describir su tratamiento y sus implicaciones pronósticas.MétodoSe realizó una búsqueda bibliográfica en las bases de datos PubMed, Web of Science (acotando al periodo comprendido entre enero del 2015 y mayo del 2021) y en la Cochrane Library (sin acotar por periodo), empleando la combinación de términos «IMMUNE CHECKPOINT INHIBITORS» y «SKIN TOXICITY». Dos autores (GJC y MBM) revisaron de forma independiente los títulos y los resúmenes, seleccionando los artículos que informaran sobre la frecuencia y características de los EAir cutáneos en pacientes con cáncer tratados con fármacos IPI, o bien que aportasen datos sobre el tratamiento de los mismos, o su relación con el pronóstico. Se identificaron otros trabajos adicionales relevantes mediante la comprobación de las referencias bibliográficas de los artículos encontrados.Se incluyeron estudios de cualquier tipo, en inglés o en español, que proporcionasen datos sobre el número o la proporción de pacientes, medidas de asociación, tasas de supervivencia o, en su defecto, describieran de forma detallada las reacciones cutáneas (informando del tipo de reacción cutánea, el tipo de IPI y la latencia de aparición). Los pacientes podían recibir cualquier tipo de fármaco IPI en monoterapia o en combinación. Dos autores (GJC y MBM) leyeron individualmente el texto completo de las publicaciones cuyos resúmenes habían sido seleccionados y de los artículos sin resumen para extraer la información relevante. Se incluyeron los trabajos más actualizados, excluyendo aquellos más antiguos cuyos resultados se sintetizasen en otros artículos recientes o que aportasen información redundante.ResultadosLa búsqueda bibliográfica permitió obtener un total de 394 artículos. De ellos se seleccionaron finalmente 95 publicaciones que aportaban información actualizada (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Entre estas había 2 revisiones sistemáticas, 4 metaanálisis y un ensayo clínico, mientras que el resto eran estudios retrospectivos, revisiones narrativas, casos clínicos y series de casos.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Patogenia y frecuenciaExisten 2grupos de fármacos IPI, los inhibidores del receptor cytotoxic T-lymphocyte-associated-4 (CTLA-4) y los inhibidores de programmed cell death protein 1 (PD-1) o su ligando PD-L1 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). El receptor CTLA-4 controla la respuesta inmunitaria en etapas anteriores a la vía de PD-1/PD-L1, que interviene en fases más tardías a nivel de los tejidos periféricos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">1</a>. La patogenia de los EAir no se ha aclarado por completo. Sin embargo, se sabe que la activación de las células T CD4/CD8 producida por el bloqueo de estos receptores, si bien es beneficiosa desde el punto de vista oncológico al actuar contra las células tumorales, desempeña un papel fundamental en el desarrollo de los EAir en general y de la toxicidad cutánea en particular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">1</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>A pesar de que los IPI comparten un perfil de seguridad similar, existen diferencias en el tipo, la frecuencia, la latencia y la gravedad de los EAir asociados a cada uno de ellos, debido a sus distintas dianas moleculares y características farmacocinéticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0500">5,6</a>.En el caso de los EAir cutáneos, el ipilimumab los induce con más frecuencia que los anti-PD-1/PD-L1 (50% vs. 10-30%)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485">2,8-12</a>, de forma dependiente de la dosis y generalmente más tempranos y graves<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0480">1-3</a>. La combinación del ipilimumab con anti-PD-1/PD-L1 (sobre todo el pembrolizumab) produce las tasas más altas de toxicidad cutánea de cualquier grado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505">6,9</a>. Por otra parte, los fármacos anti-PD1 (principalmente el pembrolizumab) tienen un mayor riesgo de producir EAir dermatológicos que los anti-PD-L1, mientras que el avelumab es el que presenta un riesgo menor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">5</a>.Es importante señalar que en un mismo paciente pueden concurrir varios EAir cutáneos y hasta un 9% desarrolla EAir multisistémicos, observándose de forma frecuente las asociaciones dermatitis-neumonitis y dermatitis-tiroiditis. A menudo la toxicidad cutánea aparece en primer lugar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525">10</a>.Recientemente se ha señalado una asociación entre el tipo de EAir y el tipo de tumor, de tal manera que existe una mayor incidencia de toxicidad cutánea en pacientes con melanoma que en sujetos con otros tumores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495">4</a>. No obstante, consideramos que esta asociación debería interpretarse con cautela, pues podría tratarse de un sesgo de información, ya que los dermatólogos suelen estar implicados en el tratamiento y seguimiento de los pacientes diagnosticados de melanoma.Tipos y características de la toxicidad cutáneaLos EAir cutáneos que más frecuentemente comunican los ensayos clínicos son el exantema («rash» o «dermatitis»), el prurito, el vitíligo y la alopecia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495">4,5,8,9</a>. Sin embargo, la toxicidad dermatológica inducida por IPI en la práctica clínica es mucho más diversa. La clasificación más utilizada en la actualidad, y en la que nos basamos para realizar esta revisión, la categoriza en 4grandes grupos: dermatosis inflamatorias, dermatosis inmuno-ampollosas, alteraciones de la queratinización y alteraciones de los melanocitos de la epidermis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540">13,14</a>. Sin embargo, algunos autores la consideran imprecisa y realizan ciertas modificaciones. Nosotros englobaremos las alteraciones de los melanocitos dentro de un apartado más amplio, trastornos de la pigmentación, y añadiremos 2apartados adicionales, las alteraciones del pelo y las uñas, y otras dermatosis infrecuentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530">11</a>.La gravedad de la toxicidad suele determinarse mediante la Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) que establece 4 grados en función del área de superficie corporal (ASC) afectada (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540">13,15,16</a>. Sin embargo, algunos autores recomiendan considerar también la naturaleza de la dermatosis para precisar mejor la gravedad del cuadro<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540">13,15,17,18</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Dermatosis inflamatoriasExantema maculopapularJunto con el prurito, se trata del EAir cutáneo más frecuente. Aparece aproximadamente en el 25% de los pacientes tratados con ipilimumab, en el 15% de los que reciben anti-PD-1 y alrededor del 10% con anti-PD-L1. Sin embargo, puede afectar al 45% de los tratados con la combinación de anti-CTLA-4/PD-1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520">9,13,18</a>. Suele ser de carácter leve (menos del 3% de los casos de grado mayor o igual a 3)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520">9</a>.Habitualmente, se presenta de forma precoz, en las primeras 2 a 6 semanas de tratamiento, aunque puede aparecer más tarde. La clínica es poco específica, se trata de una erupción maculopapular confluyente y pruriginosa, que afecta al tronco y a veces las extremidades. Puede acompañarse de eosinofilia en sangre periférica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565">18,19</a>.El patrón histológico más frecuente es el de una dermatitis espongiótica con un infiltrado linfocitario perivascular superficial con eosinófilos, aunque en ocasiones se han descrito otros patrones, incluido el liquenoide<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565">18,20,21</a>.Su carácter leve permite que en la mayoría de los casos se puedan manejar con tratamiento sintomático (antihistamínicos orales y corticoides tópicos [CT]), incluso en casos con afectación de al menos el 30% del ASC, precisando solo las formas refractarias la administración de corticoides sistémicos (CS)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540">13,15,16,18,22</a>.El exantema maculopapular puede preceder a otros cuadros cutáneos, por lo que requiere seguimiento y es recomendable realizar una biopsia cutánea en aquellos casos clínicamente atípicos, graves, persistentes o recurrentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0530">11,17,18,22-25</a>.PruritoEs uno de los EAir cutáneos más prevalentes, que se presenta hasta en el 32% de los pacientes que reciben IPI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605">26</a>. Puede acompañar a otras dermatosis, ser la manifestación inicial de otros EAir más graves como el penfigoide ampolloso (PA) o presentarse de forma aislada, y traduce un aumento de la activación del sistema inmunitario en la piel.En cuanto al manejo, si existe xerosis debe tratarse. Cuando el prurito es leve o intermitente (grados 1-2) se recomiendan CT, antihistamínicos por vía oral y emolientes. Otras veces puede ser constante y de difícil control, afectando en gran medida la calidad de vida del paciente (grado 3). En estos casos se ha descrito el tratamiento con agonistas GABA, aprepitant, fototerapia, naloxona, naltrexona, omalizumab o dupilumab con resultados variables. En muy raras ocasiones se requiere la suspensión del fármaco responsable<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540">13,22,26-29</a>.Erupciones liquenoidesSe han comunicado fundamentalmente con relación a fármacos anti-PD-1/PDL-1 y para algunos autores son el patrón histopatológico más frecuentemente encontrado en los EAir cutáneos producido por este tipo de IPI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570">19,21,23,30,31</a>.Aparecen más tardíamente que el exantema maculopapular, de media a los 3meses del inicio del tratamiento (rango 1 día-14 meses)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590">23,31,32</a>. La clínica es variable, desde formas similares a un liquen plano a presentaciones más atípicas con lesiones hipertróficas o erosivas, o también como un liquen plano penfigoide o un liquen escleroso. A veces asocian alteraciones ungueales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0580">21,23,31,33,34</a>. El prurito es frecuente y puede ser de tratamiento difícil<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650">35</a>. No es rara la afectación de las mucosas, que puede ser exclusiva, con estrías blanquecinas o con lesiones erosivas o atróficas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a> A y B). Ocasionalmente puede tener unas características clínicas solapadas con una dermatitis eccematosa o recordar a una erupción maculopapular. En estos casos el diagnóstico definitivo de dermatitis liquenoide solo puede realizarse histopatológicamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565">18,21,23,31,33,34</a>, por lo que posiblemente estén infraestimadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560">17,20,35</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>La biopsia puede mostrar cambios típicos de un liquen plano clásico, con un infiltrado linfocitario en banda, una hipergranulosis y una acantosis irregular. Sin embargo, muchas veces también hay espongiosis, paraqueratosis, eosinófilos o una dermatitis de la interfase leve, encuadrándose en el diagnóstico de una dermatitis liquenoide<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575">20,21,23,33</a>.Respecto al tratamiento, la primera línea la constituyen los CT, con los que se consigue una respuesta buena, incluso en los casos con una afectación extensa de la superficie corporal. Si la erupción es refractaria se pueden indicar CS, fototerapia, acitretina por vía oral, o incluso metotrexato o apremilast. La suspensión definitiva del fármaco no suele ser necesaria y, en algunos casos, puede reintroducirse sin recurrencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560">17,23,33,35</a>.La aparición de este tipo de EAir se ha relacionado con una respuesta oncológica favorable al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635">32</a>.Erupciones eccematosasLos eccemas ocurren principalmente en pacientes que reciben agentes anti-PD-1/anti-PD-L1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545">14,19,30</a>.Suelen aparecer más tarde que los exantemas maculopapulares, generalmente a partir de los 3 meses<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570">19,32</a>. Sin embargo, pueden demorarse hasta después de los 2 años de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625">30</a>. Las lesiones pueden ser generalizadas o localizadas y se acompañan de prurito en la mayoría de las ocasiones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570">19,30</a>. En la biopsia se observa espongiosis en la epidermis y un infiltrado inflamatorio perivascular en la dermis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575">20</a>.En función de la gravedad, el tratamiento consiste en CT, CS, tacrolimús tópico, antihistamínicos por vía oral o fototerapia UVB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625">30</a>.PsoriasisSe ha descrito tanto la aparición de una psoriasis de novo como la exacerbación de una psoriasis previa en relación con la administración de fármacos anti-PD-1 y, con menor frecuencia, con anti-PD-L1 e ipilimumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655">36</a>. La latencia media del comienzo varía entre 1 y 8 meses, produciéndose la exacerbación de psoriasis previa de forma más precoz que el brote de psoriasis de novo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0655">36-38</a>.La forma de presentación más frecuente es la psoriasis en placas, seguida de la palmoplantar. Pueden aparecer también formas pustulosas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>C), en gotas, inversa, eritrodérmica, sebopsoriasis o psoriasis ungueal, así como combinarse varios subtipos o asociarse artropatía psoriásica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0660">37-40</a>.La histología suele ser la típica de esta dermatosis, aunque puede verse algo de espongiosis, sobre todo en las lesiones de psoriasis inversa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570">19,20</a>.La patogenia no está clara, pero parece que el bloqueo de PD-1 produce una activación de las vías Th1/Th17 con la consecuente sobreexpresión de interferón-gamma, interleucina (IL)-2, factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa, IL-6 e IL-17<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545">14,20,36</a>.En la mayoría de los pacientes la clínica suele ser leve (ASC afectada ≤ 10%) y responde bien a CT de alta potencia asociados a calcipotriol<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0655">36,38</a>. Si no se logra una respuesta se recomienda añadir fototerapia (UVB de banda estrecha) o acitretina. Los casos refractarios pueden tratarse con metotrexato, apremilast o, como última opción, con fármacos biológicos (preferentemente anti-TNF-alfa), con resultados variables<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560">17,38,39</a>. Los CS se han utilizado, pero es mejor reservarlos cuando se quiere conseguir una respuesta rápida u otras medidas no funcionan<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0665">38,39</a>. En menos de la mitad de los pacientes es necesario la suspensión temporal o definitiva del fármaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0655">36,38</a>.Erupciones granulomatosas similares a sarcoidosisEste tipo de reacciones aparecen en un porcentaje variable (0,65-22% de los pacientes que reciben IPI según las series)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0680">41-43</a>. Se han comunicado con el uso de anti-PD-1/PD-L1 y de ipilimumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565">18,41,43</a>.La latencia varía entre 1,5 a 7 meses desde el inicio del fármaco, aunque pueden aparecer varios meses después de su suspensión. Los órganos más comúnmente afectados son los ganglios mediastínicos e hiliares, los pulmones y la piel. La clínica cutánea consiste en la aparición de unas pápulas o unos nódulos eritematosos coalescentes pruriginosos y, a veces, dolorosos localizados en la cara o en las extremidades<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0680">41-43</a>. La histología muestra granulomas no necrosantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575">20,41</a>.Se ha sugerido que su aparición se deba al incremento de células Th1 y Th17 debido al bloqueo de CTLA-4. También podría tratarse de una reacción paradójica, pues se ha observado que los pacientes con sarcoidosis tienen una expresión aumentada de PD-1 en las células T y, por tanto, el bloqueo de PD-1 podría considerarse una diana terapéutica en esta enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575">20,41,43</a>.El tratamiento de las lesiones cutáneas consiste en la administración de CT de alta potencia y, en los casos refractarios, de CS. En ocasiones se ha utilizado la hidroxicloroquina por vía oral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680">41</a>. Se debe descartar la presencia de afectación ganglionar o pulmonar. Cuando las lesiones cutáneas sean persistentes o extensas, los signos radiológicos progresen, haya un deterioro de la función pulmonar o una afectación de otros órganos se deben iniciar el tratamiento con CS y suspender el fármaco IPI. Se puede plantear su reintroducción tras lograr una reducción de la dosis de CS (≤ 10mg/kg/día), si el paciente permanece asintomático<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0680">41-43</a>.Dermatosis neutrofílicasSe han comunicado varios tipos de dermatosis neutrofílicas en relación con fármacos IPI, mayoritariamente el síndrome de Sweet. Sus características se detallan en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0695">44,45</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia>Reacciones adversas cutáneas gravesLa frecuencia de reacciones adversas cutáneas graves por IPI es baja, inferior al 3% de los pacientes que reciben estos fármacos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0500">5,9,14,24</a>. Se han comunicado casos de síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (NET), reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos —drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS)— y pustulosis exantemática aguda generalizada (PEAG)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545">14,24,44,46-48</a>.En relación con la NET, hay que señalar que en los casos relacionados con IPI su presentación puede ser atípica y tardía, desarrollándose hasta 12 semanas después del inicio del tratamiento. Muchas veces comienza como una erupción maculopapular que persiste durante semanas hasta que finalmente aparecen las ampollas y el despegamiento cutáneo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565">18,24,48,49</a>.Está indicado en estos casos la realización de una biopsia con inmunofluorescencia directa (IFD) para descartar una reacción inmunoampollosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715">48</a>. Se debe suspender el fármaco, ingresar al paciente e instaurar medidas de soporte. A diferencia de la NET por otros fármacos, en estos casos se recomiendan los CS hasta que los síntomas mejoren a grado 1, y una reducción progresiva de la dosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540">13,15,16,24,48</a>. En algunos casos se han utilizado también infliximab, ciclosporina o inmunoglobulinas por vía intravenosa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560">17,24,49</a>. La tasa de mortalidad alcanza el 50-60%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0715">48,49</a>.Erupciones similares a conectivopatíasLas enfermedades del tejido conectivo cutáneas relacionadas con IPI constituyen una toxicidad emergente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0725">50-55</a>. Aparecen de novo en el 0,025% de los pacientes que reciben estos fármacos, con una proporción similar en ambos sexos. Se dan principalmente con los anti-PD-1/PDL-1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0725">50,52</a>. Se han descrito casos de lupus eritematoso cutáneo subagudo (el tipo más frecuente), de esclerodermia, dermatomiositis y fascitis eosinofílica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725">50</a>. La latencia media de aparición de las lesiones es de 8 meses (rango 0,5-26 meses). Se presentan con la clínica habitual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725">50</a>, con la particularidad de que en la esclerodermia en relación con el pembrolizumab la afectación suele ser difusa y rápida mientras que el nivolumab provoca unas formas más localizadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735">52</a>.Dermatosis inmunoampollosasEste grupo está representado fundamentalmente por el PA, aunque también se han comunicado casos aislados de dermatitis herpetiforme y dermatosis IgA lineal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0530">11,14,56</a>.El PA, con una incidencia del 1-8%, se ha descrito fundamentalmente con fármacos anti-PD-1/anti-PD-L1, estando raramente implicado ipilimumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545">14,19,25,56-58</a>.Aparece de media a los 6 meses (rango 2 semanas-25 meses)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570">19,25,56,57,59-61</a>. La clínica es la típica, con ampollas tensas de contenido claro sobre una base eritematoedematosa en cualquier zona de la superficie corporal y prurito intenso (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>A-C). Sin embargo, en ocasiones puede presentarse de forma localizada, afectar a las mucosas o no llegar a desarrollar ampollas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0755">56,60,62</a>. Suele estar precedido durante semanas por una fase preampollosa (34,5%) o por un prurito sin lesiones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0600">25,57,60,61</a>. En la biopsia se observan los hallazgos típicos, con ampollas subepidérmicas ricas en eosinófilos y la IFD demuestra la presencia de depósitos lineales de IgG y C3<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575">20,56,60,61,63</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>Respecto a la patogenia, se ha propuesto que pudiera ser debido bien a una reactividad cruzada entre antígenos cutáneos y antígenos tumorales (el melanoma y el carcinoma microcítico parecen expresar BP180) o bien al empeoramiento de un penfigoide preexistente subclínico por el estímulo inmunitario. No está claro si la activación de las células B (que producen los anticuerpos anti-BP180) tiene lugar a través de las células T o de forma directa por los fármacos IPI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575">20,62-64</a>.En una minoría de pacientes el cuadro se puede controlar con CT, pero la mayoría son formas graves (grado ≥ 2) requiriendo CS. Además, en muchos casos es necesario asociar otros fármacos, como doxiciclina-nicotinamida, dapsona, metotrexato, inmunglobulinas por vía intravenosa, omalizumab o rituximab. En la mitad o más es preciso suspender el fármaco IPI y mantener los CS a dosis bajas, ya que el cuadro se hace persistente o recurrente, pudiendo prolongarse durante meses tras la suspensión del IPI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0530">11,26,27,56,57,60,61</a>.Algunos autores han encontrado una asociación entre el desarrollo de esta toxicidad o la elevación de los títulos de IgG anti-BP180, con una respuesta favorable al tratamiento oncológico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0795">64,65</a>.Alteraciones de los queratinocitosSe han comunicado algunos casos de enfermedad de Grover en relación con fármacos anti-CTLA-4 así como con anti-PD-1/anti-PD-L1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565">18,19</a>. Se recomienda confirmar el diagnóstico mediante biopsia, que muestra los hallazgos típicos de esta entidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0530">11,17,18,20</a>.También se ha descrito la aparición de queratosis actínicas, carcinomas basocelulares, verrugas seborreicas, carcinomas epidermoides y queratoacantomas eruptivos en pacientes en tratamiento con fármacos anti-PD-1/anti-PD-L1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545">14,30</a>. El mecanismo patogénico con relación a los fármacos IPI se desconoce.Alteraciones de la pigmentaciónVitíligoEs un efecto adverso frecuente que se ha relacionado tanto con fármacos anti-CTLA-4 como con fármacos anti-PD-1/anti-PD-L1. Aparece principalmente en pacientes con un melanoma, con una incidencia que varía entre el 2,8 y el 48% según las series<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545">14,30,66,67</a>. No obstante, también se han comunicado casos de vitíligo en pacientes en tratamiento con fármacos IPI por un cáncer de pulmón<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0815">68,69</a>.La latencia de comienzo varía entre los 30 y los 758 días tras el inicio del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0805">66,67,70,71</a>. Se diferencia del vitíligo común en que suele presentarse con un patrón de máculas moteadas que confluyen en máculas más grandes distribuidas en áreas fotoexpuestas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>A y B) y no se asocia a fenómeno de Koebner<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0805">66,70,72</a>. Además, según Larsabal et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0825">70</a>, estos pacientes no tienen antecedentes familiares o personales de vitíligo, tiroiditis o enfermedades autoinmunes y presentan unos niveles más elevados de células CD8 CXCR3 en la sangre y el tejido perilesional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0825">70</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia>En su patogénesis se ha propuesto la reactividad cruzada entre las células neoplásicas y los antígenos de los melanocitos (gp100, MelanA/MART-1, tirosinasa, etc.)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565">18,20,66,67</a>.Las lesiones persisten tras la suspensión del fármaco. No requiere de un tratamiento específico, además de la fotoprotección, aunque se han empleado CT, tacrolimús tópico, fototerapia o láser con respuestas limitadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560">17,18,59,67,69,73</a>.Tanto la aparición de un vitíligo como su extensión y su expansión se han relacionado con una respuesta oncológica favorable al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0635">32,66,72,74-76</a>.Otras alteraciones pigmentariasSe ha comunicado la repigmentación del pelo canoso, así como la regresión de nevos melanocíticos previos o la aparición de poliosis asociada (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a> B) o no a vitíligo en los pacientes con un melanoma en tratamiento con IPI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545">14,18,67,73</a>.Anomalías del pelo y las uñasSe han observado distintos tipos de alteraciones del pelo y las uñas que se detallan en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>. La alopecia, principalmente la alopecia areata, es el trastorno más frecuente, con una incidencia que varía entre el 1 y el 27% según las fuentes consultadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520">9,18</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia>Otras dermatosisEn la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 5</a> se enumeran algunas dermatosis, en su mayoría inflamatorias, que han sido esporádicamente comunicadas en forma de casos aislados. Se desconocen su patogenia y su significación pronóstica.<elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia>Manejo de las toxicidades cutáneasDebido a la frecuencia y la morbilidad de los EAir cutáneos, el dermatólogo desempeña un papel fundamental en el cuidado multidisciplinar de los pacientes que reciben IPI. Su función consiste en precisar el diagnóstico, optimizar la terapia dermatológica y proporcionar una perspectiva adecuada del pronóstico de estas reacciones cutáneas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0840">73</a>.Los dermatólogos deben implicarse de forma temprana en el cuidado de estos pacientes, realizando una evaluación cutánea basal antes de iniciar el tratamiento con IPI o bien facilitando la derivación precoz si aparece una toxicidad cutánea<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585">22,67,73</a>. En este contexto clínico, ante una reacción dermatológica se debería realizar una historia detallada y un examen exhaustivo de la piel y las mucosas, además de descartar infecciones, efectos adversos por otros fármacos o enfermedades sistémicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585">22</a>.El tratamiento de los EAir cutáneos, como se ha detallado anteriormente, viene determinado por su gravedad. Actualmente, la clasificación de la gravedad se basa principalmente en el ASC afectada siguiendo la clasificación de la CTCAE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540">13,15,16,18</a>. Sin embargo, algunos autores consideran que este sistema de graduación no es adecuado y defienden que su evaluación debería enfocarse en la naturaleza de la dermatosis, su localización y la repercusión sobre la calidad de vida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560">17,77</a>.Como se ha señalado en los diferentes apartados, los CS representan la piedra angular del tratamiento de las toxicidades cutáneas graves (grado ≥ 2). Sin embargo, el impacto de los CS en la supervivencia de estos pacientes es controvertido. Aunque algunos estudios sugieren que a dosis altas (> 10mg de prednisona/día) podrían reducir la eficacia de los IPI y conllevar un peor resultado oncológico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495">4,78,79</a>, otros han observado que no tienen un efecto negativo en la respuesta antitumoral, siempre que no se estuvieran administrando como tratamiento basal antes de iniciar el fármaco IPI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560">17,80,81</a>. A pesar de ello, los dermatólogos deberían intentar emplear otras modalidades de tratamiento, enfocadas a cada toxicidad en particular cuando sea posible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560">17</a>.Significación pronósticaCada vez hay más estudios que comunican la relación entre los EAir cutáneos en general y de algunos tipos en particular asociándose a unas tasas de respuesta tumoral mejores y a un aumento tanto de la supervivencia global como de la supervivencia libre de progresión<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495">4,10,32,38,64-66,71,72,74-76,82,83</a>. Sin embargo, al igual que otros autores, consideramos que estos datos se deben interpretar con cautela, ya que la mayoría de estos trabajos tienen limitaciones tanto por su carácter retrospectivo como por el número pequeño de pacientes analizados. Además, no se ha aclarado el significado clínico de los EAir graves y el sesgo de supervivencia es difícil de controlar, por lo que es posible que los pacientes que viven más tiempo tengan más probabilidad de desarrollar EAir de cualquier tipo simplemente porque reciben durante más tiempo el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0600">25,38,78,79,84</a>.ConclusionesLos IPI representan el futuro del tratamiento oncológico y la toxicidad cutánea derivada de su uso será cada vez más prevalente. Aunque se ha avanzado en su conocimiento, todavía quedan muchos aspectos por resolver en cuanto a su caracterización y clasificación, patogenia, manejo e implicaciones en el pronóstico. El dermatólogo desempeña un papel fundamental en el diagnóstico y tratamiento de estas toxicidades, muchas de las cuales representan un impacto notable en la calidad de vida de los pacientes oncológicos." 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A y B) Lesiones erosivas orales con histología de dermatitis liquenoide en un varón de 60 años con adenocarcinoma broncopulmonar estadio iv en tratamiento con durvalumab. C) Pustulosis plantar en una mujer de 68 años con adenocarcinoma broncopulmonar estadio iv en tratamiento con pembrolizumab." ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 1076 "Ancho" => 1500 "Tamanyo" => 263456 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "A-C) Penfigoide ampolloso muy extenso en un paciente de 69 años que recibía tratamiento con durvalumab y tremelimumab en combinación por un carcinoma de pulmón de células no pequeñas estadio iv. 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B) Vitíligo del cuero cabelludo asociado a poliosis del cabello." ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "CTLA-4: cytotoxic T-lymphocyte-associated-4; PD-1: programmed cell death protein-1; PD-L1: ligando de PD-1." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo IPI \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fecha de aprobación EMA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anti-CTLA-4</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ipilimumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Julio del 2011 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tremelimumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Julio del 2019 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anti-PD-1</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nivolumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Junio del 2015 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pembrolizumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Julio del 2015 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cemiplimab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Junio del 2019 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anti-PD-L1</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Atezolizumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Septiembre del 2017 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Avelumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Septiembre del 2017 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Durvalumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Septiembre del 2018 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2917517.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Tipos de fármacos inhibidores de los puntos de control inmune (IPI) y fecha de su aprobación por la Agencia Europea del Medicamento (EMA)" ] ] 5 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "ABVD: actividades básicas de la vida diaria; AIVD: actividades instrumentales de la vida diaria; ASC: área de superficie corporal; CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; NET: necrólisis epidérmica tóxica; SSJ: síndrome de Stevens-Johnson.Fuente: Haanen et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540">13</a>." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Grado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Características \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Grado 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Afectación<10% del ASC, con o sin síntomas (prurito, quemazón, tensión) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Grado 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Afectación entre el 10-30% del ASC, con o sin síntomas; limitación para las AIVD \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Grado 3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Afectación> 30% del ASC, con o sin síntomas; limitación para las ABVD \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Grado 4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SSJ, NET, dermatitis ampollosa con afectación> 30% del ASC y que necesita ingreso y atención en cuidados intensivos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2917521.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Clasificación de la gravedad de los EAir cutáneos según la CTCAE, tomando como ejemplo el exantema maculopapular" ] ] 6 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "CS: corticoides sistémicos; CT: corticoides tópicos." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Características \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Síndrome de Sweet<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0695">44,45</a>(el más frecuentemente comunicado) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Clínica típica. Exclusivamente descrito con ipilimumab. Latencia media: 9 semanas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CS± CTOtras opciones: dapsona, ciclosporinaValorar suspensión del fármaco \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pioderma gangrenoso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695">44</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Úlcera típica. Muy poco frecuente. Exclusivamente asociado con ipilimumab. Latencia media: 16 semanas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CT+CS, infliximabCuidado de la úlcera, manejo del dolor, antibióticos tópicosSuspensión del fármaco \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pustulosis exántemática localizada aguda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695">44</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Muy poco frecuente. Vesículas subcórneas con neutrófilos, localizadas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CT. No precisa suspensión del fármaco \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2917518.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Dermatosis neutrofílicas asociadas al tratamiento con fármacos IPI" ] ] 7 => array:8 [ "identificador" => "tbl0020" "etiqueta" => "Tabla 4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at4" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "Fuente: Apalla et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530">11</a>, Sibaud<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">18</a>, Ocampo et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0900">85</a>, Dasanu et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0905">86</a>." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo de toxicidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Características \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alopecia areata \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Más frecuente y grave con IpilimumabParcial o universalHistología típica: alopecia no cicatricial con infiltrado linfocitario perifolicular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cambios en la textura del pelo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Engrosamiento del cabelloCambio de textura lisa a rizada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alteraciones ungueales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Distrofia ungueal, a veces asociada a onicomadesis o onicosquiciaCambios de coloraciónOnicólisis difusa y paroniquia de todos los dedosProbable etiología psoriásica o liquenoide \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2917519.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Anomalías del pelo y las uñas asociadas a fármacos IPI" ] ] 8 => array:8 [ "identificador" => "tbl0025" "etiqueta" => "Tabla 5" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at5" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pitiriasis rubra pilaris<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545">14,19</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Erupción similar a pitiriasis rosada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545">14,19</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hidradenitis supurativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0910">87</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Síndrome de Sjögren<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">18</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Erupción acneiforme y rosácea papulopustulosa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545">14,18</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vasculitis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">18</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Paniculitis tipo eritema nudoso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">18</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Acrocianosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0915">88</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Angioedema<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0920">89</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Urticaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">18</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hipohidrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0925">90</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Seudolinfoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0930">91</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Granuloma anular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">18</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Herpes zóster granulomatoso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0935">92</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Radiosensibilización<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">18</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dermatitis por radiation recall<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0940">93</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dermatitis de contacto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0945">94</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Prurigo simple, prurigo nodular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545">14</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fotosensibilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">18</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Erupción mucocutánea progresiva relacionada con inmunoterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0950">95</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2917520.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Otras dermatosis por IPI esporádicamente comunicadas" ] ] 9 => array:5 [ "identificador" => "fig0025" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "fx1.jpeg" "Alto" => 955 "Ancho" => 1333 "Tamanyo" => 125456 ] ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:95 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0480" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Immune-related adverse events associated with immune checkpoint blockade" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ …3] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMra1703481" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med." 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Revisión

Revisión sistemática de los efectos adversos cutáneos causados por fármacos inhibidores de los puntos de control inmunitario: características, manejo y pronóstico

Characteristics, Management, and Prognostic Implications of Adverse Effects of Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review

G. Juan-Carpena

Corresponding author

gloria5289@gmail.com

Autor para correspondencia.

, J.C. Palazón-Cabanes, M. Blanes-Martínez

Servicio de Dermatología, Hospital General Universitario de Alicante, Instituto de Investigación Sanitaria y Biomédica de Alicante (ISABIAL), Alicante, España

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los denominados efectos adversos inmunorrelacionados &#40;EAir&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">4-7</span></a>&#46; Los EAir se pueden manifestar en cualquier &#243;rgano o tejido&#44; pero la toxicidad cut&#225;nea es una de las m&#225;s frecuentes&#44; pues se ha descrito en aproximadamente un tercio de los pacientes que reciben estos f&#225;rmacos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;7</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La informaci&#243;n procedente de los ensayos cl&#237;nicos sobre la incidencia y el perfil de EAir dermatol&#243;gicos es dif&#237;cil de evaluar puesto que en ellos la toxicidad cut&#225;nea se registra normalmente en t&#233;rminos gen&#233;ricos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#46; Por tanto&#44; el conocimiento que tenemos actualmente sobre estas reacciones procede fundamentalmente de la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; reflejada en publicaciones de estudios retrospectivos&#44; series de casos y casos cl&#237;nicos aislados&#44; con las limitaciones que ello implica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5&#44;9</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestro objetivo al realizar este trabajo ha sido revisar y sintetizar las caracter&#237;sticas de los EAir cut&#225;neos en los pacientes en tratamiento con f&#225;rmacos IPI&#44; as&#237; como describir su tratamiento y sus implicaciones pron&#243;sticas&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">M&#233;todo</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiz&#243; una b&#250;squeda bibliogr&#225;fica en las bases de datos PubMed&#44; Web of Science &#40;acotando al periodo comprendido entre enero del 2015 y mayo del 2021&#41; y en la Cochrane Library &#40;sin acotar por periodo&#41;&#44; empleando la combinaci&#243;n de t&#233;rminos &#171;IMMUNE CHECKPOINT INHIBITORS&#187; y &#171;SKIN TOXICITY&#187;&#46; Dos autores &#40;GJC y MBM&#41; revisaron de forma independiente los t&#237;tulos y los res&#250;menes&#44; seleccionando los art&#237;culos que informaran sobre la frecuencia y caracter&#237;sticas de los EAir cut&#225;neos en pacientes con c&#225;ncer tratados con f&#225;rmacos IPI&#44; o bien que aportasen datos sobre el tratamiento de los mismos&#44; o su relaci&#243;n con el pron&#243;stico&#46; Se identificaron otros trabajos adicionales relevantes mediante la comprobaci&#243;n de las referencias bibliogr&#225;ficas de los art&#237;culos encontrados&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se incluyeron estudios de cualquier tipo&#44; en ingl&#233;s o en espa&#241;ol&#44; que proporcionasen datos sobre el n&#250;mero o la proporci&#243;n de pacientes&#44; medidas de asociaci&#243;n&#44; tasas de supervivencia o&#44; en su defecto&#44; describieran de forma detallada las reacciones cut&#225;neas &#40;informando del tipo de reacci&#243;n cut&#225;nea&#44; el tipo de IPI y la latencia de aparici&#243;n&#41;&#46; Los pacientes pod&#237;an recibir cualquier tipo de f&#225;rmaco IPI en monoterapia o en combinaci&#243;n&#46; Dos autores &#40;GJC y MBM&#41; leyeron individualmente el texto completo de las publicaciones cuyos res&#250;menes hab&#237;an sido seleccionados y de los art&#237;culos sin resumen para extraer la informaci&#243;n relevante&#46; Se incluyeron los trabajos m&#225;s actualizados&#44; excluyendo aquellos m&#225;s antiguos cuyos resultados se sintetizasen en otros art&#237;culos recientes o que aportasen informaci&#243;n redundante&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Resultados</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La b&#250;squeda bibliogr&#225;fica permiti&#243; obtener un total de 394 art&#237;culos&#46; De ellos se seleccionaron finalmente 95 publicaciones que aportaban informaci&#243;n actualizada &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Entre estas hab&#237;a 2 revisiones sistem&#225;ticas&#44; 4 metaan&#225;lisis y un ensayo cl&#237;nico&#44; mientras que el resto eran estudios retrospectivos&#44; revisiones narrativas&#44; casos cl&#237;nicos y series de casos&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Patogenia y frecuencia</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>grupos de f&#225;rmacos IPI&#44; los inhibidores del receptor <span class="elsevierStyleItalic">cytotoxic T-lymphocyte-associated-4</span> &#40;CTLA-4&#41; y los inhibidores de <span class="elsevierStyleItalic">programmed cell death protein 1</span> &#40;PD-1&#41; o su ligando PD-L1 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; El receptor CTLA-4 controla la respuesta inmunitaria en etapas anteriores a la v&#237;a de PD-1&#47;PD-L1&#44; que interviene en fases m&#225;s tard&#237;as a nivel de los tejidos perif&#233;ricos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; La patogenia de los EAir no se ha aclarado por completo&#46; Sin embargo&#44; se sabe que la activaci&#243;n de las c&#233;lulas T CD4&#47;CD8 producida por el bloqueo de estos receptores&#44; si bien es beneficiosa desde el punto de vista oncol&#243;gico al actuar contra las c&#233;lulas tumorales&#44; desempe&#241;a un papel fundamental en el desarrollo de los EAir en general y de la toxicidad cut&#225;nea en particular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que los IPI comparten un perfil de seguridad similar&#44; existen diferencias en el tipo&#44; la frecuencia&#44; la latencia y la gravedad de los EAir asociados a cada uno de ellos&#44; debido a sus distintas dianas moleculares y caracter&#237;sticas farmacocin&#233;ticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de los EAir cut&#225;neos&#44; el ipilimumab los induce con m&#225;s frecuencia que los anti-PD-1&#47;PD-L1 &#40;50&#37; vs&#46; 10-30&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;8-12</span></a>&#44; de forma dependiente de la dosis y generalmente m&#225;s tempranos y graves<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">1-3</span></a>&#46; La combinaci&#243;n del ipilimumab con anti-PD-1&#47;PD-L1 &#40;sobre todo el pembrolizumab&#41; produce las tasas m&#225;s altas de toxicidad cut&#225;nea de cualquier grado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;9</span></a>&#46; Por otra parte&#44; los f&#225;rmacos anti-PD1 &#40;principalmente el pembrolizumab&#41; tienen un mayor riesgo de producir EAir dermatol&#243;gicos que los anti-PD-L1&#44; mientras que el avelumab es el que presenta un riesgo menor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es importante se&#241;alar que en un mismo paciente pueden concurrir varios EAir cut&#225;neos y hasta un 9&#37; desarrolla EAir multisist&#233;micos&#44; observ&#225;ndose de forma frecuente las asociaciones dermatitis-neumonitis y dermatitis-tiroiditis&#46; A menudo la toxicidad cut&#225;nea aparece en primer lugar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se ha se&#241;alado una asociaci&#243;n entre el tipo de EAir y el tipo de tumor&#44; de tal manera que existe una mayor incidencia de toxicidad cut&#225;nea en pacientes con melanoma que en sujetos con otros tumores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; No obstante&#44; consideramos que esta asociaci&#243;n deber&#237;a interpretarse con cautela&#44; pues podr&#237;a tratarse de un sesgo de informaci&#243;n&#44; ya que los dermat&#243;logos suelen estar implicados en el tratamiento y seguimiento de los pacientes diagnosticados de melanoma&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Tipos y caracter&#237;sticas de la toxicidad cut&#225;nea</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los EAir cut&#225;neos que m&#225;s frecuentemente comunican los ensayos cl&#237;nicos son el exantema <span class="elsevierStyleItalic">&#40;&#171;rash&#187;</span> o <span class="elsevierStyleItalic">&#171;dermatitis&#187;&#41;</span>&#44; el prurito&#44; el vit&#237;ligo y la alopecia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5&#44;8&#44;9</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la toxicidad dermatol&#243;gica inducida por IPI en la pr&#225;ctica cl&#237;nica es mucho m&#225;s diversa&#46; La clasificaci&#243;n m&#225;s utilizada en la actualidad&#44; y en la que nos basamos para realizar esta revisi&#243;n&#44; la categoriza en 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>grandes grupos&#58; dermatosis inflamatorias&#44; dermatosis inmuno-ampollosas&#44; alteraciones de la queratinizaci&#243;n y alteraciones de los melanocitos de la epidermis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46; Sin embargo&#44; algunos autores la consideran imprecisa y realizan ciertas modificaciones&#46; Nosotros englobaremos las alteraciones de los melanocitos dentro de un apartado m&#225;s amplio&#44; trastornos de la pigmentaci&#243;n&#44; y a&#241;adiremos 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>apartados adicionales&#44; las alteraciones del pelo y las u&#241;as&#44; y otras dermatosis infrecuentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La gravedad de la toxicidad suele determinarse mediante la Common Terminology Criteria for Adverse Events &#40;CTCAE&#41; que establece 4 grados en funci&#243;n del &#225;rea de superficie corporal &#40;ASC&#41; afectada &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;15&#44;16</span></a>&#46; Sin embargo&#44; algunos autores recomiendan considerar tambi&#233;n la naturaleza de la dermatosis para precisar mejor la gravedad del cuadro<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;15&#44;17&#44;18</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Dermatosis inflamatorias</span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Exantema maculopapular</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Junto con el prurito&#44; se trata del EAir cut&#225;neo m&#225;s frecuente&#46; Aparece aproximadamente en el 25&#37; de los pacientes tratados con ipilimumab&#44; en el 15&#37; de los que reciben anti-PD-1 y alrededor del 10&#37; con anti-PD-L1&#46; Sin embargo&#44; puede afectar al 45&#37; de los tratados con la combinaci&#243;n de anti-CTLA-4&#47;PD-1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;13&#44;18</span></a>&#46; Suele ser de car&#225;cter leve &#40;menos del 3&#37; de los casos de grado mayor o igual a 3&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Habitualmente&#44; se presenta de forma precoz&#44; en las primeras 2 a 6 semanas de tratamiento&#44; aunque puede aparecer m&#225;s tarde&#46; La cl&#237;nica es poco espec&#237;fica&#44; se trata de una erupci&#243;n maculopapular confluyente y pruriginosa&#44; que afecta al tronco y a veces las extremidades&#46; Puede acompa&#241;arse de eosinofilia en sangre perif&#233;rica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El patr&#243;n histol&#243;gico m&#225;s frecuente es el de una dermatitis espongi&#243;tica con un infiltrado linfocitario perivascular superficial con eosin&#243;filos&#44; aunque en ocasiones se han descrito otros patrones&#44; incluido el liquenoide<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;20&#44;21</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Su car&#225;cter leve permite que en la mayor&#237;a de los casos se puedan manejar con tratamiento sintom&#225;tico &#40;antihistam&#237;nicos orales y corticoides t&#243;picos &#91;CT&#93;&#41;&#44; incluso en casos con afectaci&#243;n de al menos el 30&#37; del ASC&#44; precisando solo las formas refractarias la administraci&#243;n de corticoides sist&#233;micos &#40;CS&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;15&#44;16&#44;18&#44;22</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El exantema maculopapular puede preceder a otros cuadros cut&#225;neos&#44; por lo que requiere seguimiento y es recomendable realizar una biopsia cut&#225;nea en aquellos casos cl&#237;nicamente at&#237;picos&#44; graves&#44; persistentes o recurrentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;17&#44;18&#44;22-25</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Prurito</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es uno de los EAir cut&#225;neos m&#225;s prevalentes&#44; que se presenta hasta en el 32&#37; de los pacientes que reciben IPI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Puede acompa&#241;ar a otras dermatosis&#44; ser la manifestaci&#243;n inicial de otros EAir m&#225;s graves como el penfigoide ampolloso &#40;PA&#41; o presentarse de forma aislada&#44; y traduce un aumento de la activaci&#243;n del sistema inmunitario en la piel&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto al manejo&#44; si existe xerosis debe tratarse&#46; Cuando el prurito es leve o intermitente &#40;grados 1-2&#41; se recomiendan CT&#44; antihistam&#237;nicos por v&#237;a oral y emolientes&#46; Otras veces puede ser constante y de dif&#237;cil control&#44; afectando en gran medida la calidad de vida del paciente &#40;grado 3&#41;&#46; En estos casos se ha descrito el tratamiento con agonistas GABA&#44; aprepitant&#44; fototerapia&#44; naloxona&#44; naltrexona&#44; omalizumab o dupilumab con resultados variables&#46; En muy raras ocasiones se requiere la suspensi&#243;n del f&#225;rmaco responsable<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;22&#44;26-29</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Erupciones liquenoides</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han comunicado fundamentalmente con relaci&#243;n a f&#225;rmacos anti-PD-1&#47;PDL-1 y para algunos autores son el patr&#243;n histopatol&#243;gico m&#225;s frecuentemente encontrado en los EAir cut&#225;neos producido por este tipo de IPI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;21&#44;23&#44;30&#44;31</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aparecen m&#225;s tard&#237;amente que el exantema maculopapular&#44; de media a los 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses del inicio del tratamiento &#40;rango 1 d&#237;a-14 meses&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;31&#44;32</span></a>&#46; La cl&#237;nica es variable&#44; desde formas similares a un liquen plano a presentaciones m&#225;s at&#237;picas con lesiones hipertr&#243;ficas o erosivas&#44; o tambi&#233;n como un liquen plano penfigoide o un liquen escleroso&#46; A veces asocian alteraciones ungueales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;23&#44;31&#44;33&#44;34</span></a>&#46; El prurito es frecuente y puede ser de tratamiento dif&#237;cil<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; No es rara la afectaci&#243;n de las mucosas&#44; que puede ser exclusiva&#44; con estr&#237;as blanquecinas o con lesiones erosivas o atr&#243;ficas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a> A y B&#41;&#46; Ocasionalmente puede tener unas caracter&#237;sticas cl&#237;nicas solapadas con una dermatitis eccematosa o recordar a una erupci&#243;n maculopapular&#46; En estos casos el diagn&#243;stico definitivo de dermatitis liquenoide solo puede realizarse histopatol&#243;gicamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;21&#44;23&#44;31&#44;33&#44;34</span></a>&#44; por lo que posiblemente est&#233;n infraestimadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;20&#44;35</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La biopsia puede mostrar cambios t&#237;picos de un liquen plano cl&#225;sico&#44; con un infiltrado linfocitario en banda&#44; una hipergranulosis y una acantosis irregular&#46; Sin embargo&#44; muchas veces tambi&#233;n hay espongiosis&#44; paraqueratosis&#44; eosin&#243;filos o una dermatitis de la interfase leve&#44; encuadr&#225;ndose en el diagn&#243;stico de una dermatitis liquenoide<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21&#44;23&#44;33</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto al tratamiento&#44; la primera l&#237;nea la constituyen los CT&#44; con los que se consigue una respuesta buena&#44; incluso en los casos con una afectaci&#243;n extensa de la superficie corporal&#46; Si la erupci&#243;n es refractaria se pueden indicar CS&#44; fototerapia&#44; acitretina por v&#237;a oral&#44; o incluso metotrexato o apremilast&#46; La suspensi&#243;n definitiva del f&#225;rmaco no suele ser necesaria y&#44; en algunos casos&#44; puede reintroducirse sin recurrencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;23&#44;33&#44;35</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aparici&#243;n de este tipo de EAir se ha relacionado con una respuesta oncol&#243;gica favorable al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Erupciones eccematosas</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los eccemas ocurren principalmente en pacientes que reciben agentes anti-PD-1&#47;anti-PD-L1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;19&#44;30</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Suelen aparecer m&#225;s tarde que los exantemas maculopapulares&#44; generalmente a partir de los 3 meses<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;32</span></a>&#46; Sin embargo&#44; pueden demorarse hasta despu&#233;s de los 2 a&#241;os de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Las lesiones pueden ser generalizadas o localizadas y se acompa&#241;an de prurito en la mayor&#237;a de las ocasiones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;30</span></a>&#46; En la biopsia se observa espongiosis en la epidermis y un infiltrado inflamatorio perivascular en la dermis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En funci&#243;n de la gravedad&#44; el tratamiento consiste en CT&#44; CS&#44; tacrolim&#250;s t&#243;pico&#44; antihistam&#237;nicos por v&#237;a oral o fototerapia UVB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Psoriasis</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha descrito tanto la aparici&#243;n de una psoriasis <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> como la exacerbaci&#243;n de una psoriasis previa en relaci&#243;n con la administraci&#243;n de f&#225;rmacos anti-PD-1 y&#44; con menor frecuencia&#44; con anti-PD-L1 e ipilimumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; La latencia media del comienzo var&#237;a entre 1 y 8 meses&#44; produci&#233;ndose la exacerbaci&#243;n de psoriasis previa de forma m&#225;s precoz que el brote de psoriasis <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">36-38</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La forma de presentaci&#243;n m&#225;s frecuente es la psoriasis en placas&#44; seguida de la palmoplantar&#46; Pueden aparecer tambi&#233;n formas pustulosas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>C&#41;&#44; en gotas&#44; inversa&#44; eritrod&#233;rmica&#44; sebopsoriasis o psoriasis ungueal&#44; as&#237; como combinarse varios subtipos o asociarse artropat&#237;a psori&#225;sica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">37-40</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La histolog&#237;a suele ser la t&#237;pica de esta dermatosis&#44; aunque puede verse algo de espongiosis&#44; sobre todo en las lesiones de psoriasis inversa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La patogenia no est&#225; clara&#44; pero parece que el bloqueo de PD-1 produce una activaci&#243;n de las v&#237;as Th1&#47;Th17 con la consecuente sobreexpresi&#243;n de interfer&#243;n-gamma&#44; interleucina &#40;IL&#41;-2&#44; factor de necrosis tumoral &#40;TNF&#41;-alfa&#44; IL-6 e IL-17<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;20&#44;36</span></a>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la mayor&#237;a de los pacientes la cl&#237;nica suele ser leve &#40;ASC afectada &#8804; 10&#37;&#41; y responde bien a CT de alta potencia asociados a calcipotriol<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;38</span></a>&#46; Si no se logra una respuesta se recomienda a&#241;adir fototerapia &#40;UVB de banda estrecha&#41; o acitretina&#46; Los casos refractarios pueden tratarse con metotrexato&#44; apremilast o&#44; como &#250;ltima opci&#243;n&#44; con f&#225;rmacos biol&#243;gicos &#40;preferentemente anti-TNF-alfa&#41;&#44; con resultados variables<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;38&#44;39</span></a>&#46; Los CS se han utilizado&#44; pero es mejor reservarlos cuando se quiere conseguir una respuesta r&#225;pida u otras medidas no funcionan<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">38&#44;39</span></a>&#46; En menos de la mitad de los pacientes es necesario la suspensi&#243;n temporal o definitiva del f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;38</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Erupciones granulomatosas similares a sarcoidosis</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este tipo de reacciones aparecen en un porcentaje variable &#40;0&#44;65-22&#37; de los pacientes que reciben IPI seg&#250;n las series&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">41-43</span></a>&#46; Se han comunicado con el uso de anti-PD-1&#47;PD-L1 y de ipilimumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;41&#44;43</span></a>&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La latencia var&#237;a entre 1&#44;5 a 7 meses desde el inicio del f&#225;rmaco&#44; aunque pueden aparecer varios meses despu&#233;s de su suspensi&#243;n&#46; Los &#243;rganos m&#225;s com&#250;nmente afectados son los ganglios mediast&#237;nicos e hiliares&#44; los pulmones y la piel&#46; La cl&#237;nica cut&#225;nea consiste en la aparici&#243;n de unas p&#225;pulas o unos n&#243;dulos eritematosos coalescentes pruriginosos y&#44; a veces&#44; dolorosos localizados en la cara o en las extremidades<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">41-43</span></a>&#46; La histolog&#237;a muestra granulomas no necrosantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;41</span></a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha sugerido que su aparici&#243;n se deba al incremento de c&#233;lulas Th1 y Th17 debido al bloqueo de CTLA-4&#46; Tambi&#233;n podr&#237;a tratarse de una reacci&#243;n parad&#243;jica&#44; pues se ha observado que los pacientes con sarcoidosis tienen una expresi&#243;n aumentada de PD-1 en las c&#233;lulas T y&#44; por tanto&#44; el bloqueo de PD-1 podr&#237;a considerarse una diana terap&#233;utica en esta enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;41&#44;43</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de las lesiones cut&#225;neas consiste en la administraci&#243;n de CT de alta potencia y&#44; en los casos refractarios&#44; de CS&#46; En ocasiones se ha utilizado la hidroxicloroquina por v&#237;a oral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Se debe descartar la presencia de afectaci&#243;n ganglionar o pulmonar&#46; Cuando las lesiones cut&#225;neas sean persistentes o extensas&#44; los signos radiol&#243;gicos progresen&#44; haya un deterioro de la funci&#243;n pulmonar o una afectaci&#243;n de otros &#243;rganos se deben iniciar el tratamiento con CS y suspender el f&#225;rmaco IPI&#46; Se puede plantear su reintroducci&#243;n tras lograr una reducci&#243;n de la dosis de CS &#40;&#8804; 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41;&#44; si el paciente permanece asintom&#225;tico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">41-43</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Dermatosis neutrof&#237;licas</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han comunicado varios tipos de dermatosis neutrof&#237;licas en relaci&#243;n con f&#225;rmacos IPI&#44; mayoritariamente el s&#237;ndrome de Sweet&#46; Sus caracter&#237;sticas se detallan en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">44&#44;45</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Reacciones adversas cut&#225;neas graves</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La frecuencia de reacciones adversas cut&#225;neas graves por IPI es baja&#44; inferior al 3&#37; de los pacientes que reciben estos f&#225;rmacos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;9&#44;14&#44;24</span></a>&#46; Se han comunicado casos de s&#237;ndrome de Stevens-Johnson&#44; necr&#243;lisis epid&#233;rmica t&#243;xica &#40;NET&#41;&#44; reacci&#243;n a f&#225;rmacos con eosinofilia y s&#237;ntomas sist&#233;micos &#8212;<span class="elsevierStyleItalic">drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms</span> &#40;DRESS&#41;&#8212; y pustulosis exantem&#225;tica aguda generalizada &#40;PEAG&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;24&#44;44&#44;46-48</span></a>&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En relaci&#243;n con la NET&#44; hay que se&#241;alar que en los casos relacionados con IPI su presentaci&#243;n puede ser at&#237;pica y tard&#237;a&#44; desarroll&#225;ndose hasta 12 semanas despu&#233;s del inicio del tratamiento&#46; Muchas veces comienza como una erupci&#243;n maculopapular que persiste durante semanas hasta que finalmente aparecen las ampollas y el despegamiento cut&#225;neo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;24&#44;48&#44;49</span></a>&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Est&#225; indicado en estos casos la realizaci&#243;n de una biopsia con inmunofluorescencia directa &#40;IFD&#41; para descartar una reacci&#243;n inmunoampollosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; Se debe suspender el f&#225;rmaco&#44; ingresar al paciente e instaurar medidas de soporte&#46; A diferencia de la NET por otros f&#225;rmacos&#44; en estos casos se recomiendan los CS hasta que los s&#237;ntomas mejoren a grado 1&#44; y una reducci&#243;n progresiva de la dosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;15&#44;16&#44;24&#44;48</span></a>&#46; En algunos casos se han utilizado tambi&#233;n infliximab&#44; ciclosporina o inmunoglobulinas por v&#237;a intravenosa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;24&#44;49</span></a>&#46; La tasa de mortalidad alcanza el 50-60&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Erupciones similares a conectivopat&#237;as</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las enfermedades del tejido conectivo cut&#225;neas relacionadas con IPI constituyen una toxicidad emergente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">50-55</span></a>&#46; Aparecen <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> en el 0&#44;025&#37; de los pacientes que reciben estos f&#225;rmacos&#44; con una proporci&#243;n similar en ambos sexos&#46; Se dan principalmente con los anti-PD-1&#47;PDL-1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">50&#44;52</span></a>&#46; Se han descrito casos de lupus eritematoso cut&#225;neo subagudo &#40;el tipo m&#225;s frecuente&#41;&#44; de esclerodermia&#44; dermatomiositis y fascitis eosinof&#237;lica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; La latencia media de aparici&#243;n de las lesiones es de 8 meses &#40;rango 0&#44;5-26 meses&#41;&#46; Se presentan con la cl&#237;nica habitual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#44; con la particularidad de que en la esclerodermia en relaci&#243;n con el pembrolizumab la afectaci&#243;n suele ser difusa y r&#225;pida mientras que el nivolumab provoca unas formas m&#225;s localizadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Dermatosis inmunoampollosas</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este grupo est&#225; representado fundamentalmente por el PA&#44; aunque tambi&#233;n se han comunicado casos aislados de dermatitis herpetiforme y dermatosis IgA lineal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;14&#44;56</span></a>&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El PA&#44; con una incidencia del 1-8&#37;&#44; se ha descrito fundamentalmente con f&#225;rmacos anti-PD-1&#47;anti-PD-L1&#44; estando raramente implicado ipilimumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;19&#44;25&#44;56-58</span></a>&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aparece de media a los 6 meses &#40;rango 2 semanas-25 meses&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;25&#44;56&#44;57&#44;59-61</span></a>&#46; La cl&#237;nica es la t&#237;pica&#44; con ampollas tensas de contenido claro sobre una base eritematoedematosa en cualquier zona de la superficie corporal y prurito intenso &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>A-C&#41;&#46; Sin embargo&#44; en ocasiones puede presentarse de forma localizada&#44; afectar a las mucosas o no llegar a desarrollar ampollas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">56&#44;60&#44;62</span></a>&#46; Suele estar precedido durante semanas por una fase preampollosa &#40;34&#44;5&#37;&#41; o por un prurito sin lesiones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;57&#44;60&#44;61</span></a>&#46; En la biopsia se observan los hallazgos t&#237;picos&#44; con ampollas subepid&#233;rmicas ricas en eosin&#243;filos y la IFD demuestra la presencia de dep&#243;sitos lineales de IgG y C3<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;56&#44;60&#44;61&#44;63</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a la patogenia&#44; se ha propuesto que pudiera ser debido bien a una reactividad cruzada entre ant&#237;genos cut&#225;neos y ant&#237;genos tumorales &#40;el melanoma y el carcinoma microc&#237;tico parecen expresar BP180&#41; o bien al empeoramiento de un penfigoide preexistente subcl&#237;nico por el est&#237;mulo inmunitario&#46; No est&#225; claro si la activaci&#243;n de las c&#233;lulas B &#40;que producen los anticuerpos anti-BP180&#41; tiene lugar a trav&#233;s de las c&#233;lulas T o de forma directa por los f&#225;rmacos IPI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;62-64</span></a>&#46;</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En una minor&#237;a de pacientes el cuadro se puede controlar con CT&#44; pero la mayor&#237;a son formas graves &#40;grado &#8805; 2&#41; requiriendo CS&#46; Adem&#225;s&#44; en muchos casos es necesario asociar otros f&#225;rmacos&#44; como doxiciclina-nicotinamida&#44; dapsona&#44; metotrexato&#44; inmunglobulinas por v&#237;a intravenosa&#44; omalizumab o rituximab&#46; En la mitad o m&#225;s es preciso suspender el f&#225;rmaco IPI y mantener los CS a dosis bajas&#44; ya que el cuadro se hace persistente o recurrente&#44; pudiendo prolongarse durante meses tras la suspensi&#243;n del IPI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;26&#44;27&#44;56&#44;57&#44;60&#44;61</span></a>&#46;</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos autores han encontrado una asociaci&#243;n entre el desarrollo de esta toxicidad o la elevaci&#243;n de los t&#237;tulos de IgG anti-BP180&#44; con una respuesta favorable al tratamiento oncol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">64&#44;65</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Alteraciones de los queratinocitos</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han comunicado algunos casos de enfermedad de Grover en relaci&#243;n con f&#225;rmacos anti-CTLA-4 as&#237; como con anti-PD-1&#47;anti-PD-L1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#46; Se recomienda confirmar el diagn&#243;stico mediante biopsia&#44; que muestra los hallazgos t&#237;picos de esta entidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;17&#44;18&#44;20</span></a>&#46;</p><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n se ha descrito la aparici&#243;n de queratosis act&#237;nicas&#44; carcinomas basocelulares&#44; verrugas seborreicas&#44; carcinomas epidermoides y queratoacantomas eruptivos en pacientes en tratamiento con f&#225;rmacos anti-PD-1&#47;anti-PD-L1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;30</span></a>&#46; El mecanismo patog&#233;nico con relaci&#243;n a los f&#225;rmacos IPI se desconoce&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Alteraciones de la pigmentaci&#243;n</span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Vit&#237;ligo</span><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es un efecto adverso frecuente que se ha relacionado tanto con f&#225;rmacos anti-CTLA-4 como con f&#225;rmacos anti-PD-1&#47;anti-PD-L1&#46; Aparece principalmente en pacientes con un melanoma&#44; con una incidencia que var&#237;a entre el 2&#44;8 y el 48&#37; seg&#250;n las series<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;30&#44;66&#44;67</span></a>&#46; No obstante&#44; tambi&#233;n se han comunicado casos de vit&#237;ligo en pacientes en tratamiento con f&#225;rmacos IPI por un c&#225;ncer de pulm&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0815"><span class="elsevierStyleSup">68&#44;69</span></a>&#46;</p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La latencia de comienzo var&#237;a entre los 30 y los 758 d&#237;as tras el inicio del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">66&#44;67&#44;70&#44;71</span></a>&#46; Se diferencia del vit&#237;ligo com&#250;n en que suele presentarse con un patr&#243;n de m&#225;culas moteadas que confluyen en m&#225;culas m&#225;s grandes distribuidas en &#225;reas fotoexpuestas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>A y B&#41; y no se asocia a fen&#243;meno de Koebner<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">66&#44;70&#44;72</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; seg&#250;n Larsabal et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0825"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#44; estos pacientes no tienen antecedentes familiares o personales de vit&#237;ligo&#44; tiroiditis o enfermedades autoinmunes y presentan unos niveles m&#225;s elevados de c&#233;lulas CD8 CXCR3 en la sangre y el tejido perilesional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0825"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En su patog&#233;nesis se ha propuesto la reactividad cruzada entre las c&#233;lulas neopl&#225;sicas y los ant&#237;genos de los melanocitos &#40;gp100&#44; MelanA&#47;MART-1&#44; tirosinasa&#44; etc&#46;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;20&#44;66&#44;67</span></a>&#46;</p><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las lesiones persisten tras la suspensi&#243;n del f&#225;rmaco&#46; No requiere de un tratamiento espec&#237;fico&#44; adem&#225;s de la fotoprotecci&#243;n&#44; aunque se han empleado CT&#44; tacrolim&#250;s t&#243;pico&#44; fototerapia o l&#225;ser con respuestas limitadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18&#44;59&#44;67&#44;69&#44;73</span></a>&#46;</p><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tanto la aparici&#243;n de un vit&#237;ligo como su extensi&#243;n y su expansi&#243;n se han relacionado con una respuesta oncol&#243;gica favorable al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;66&#44;72&#44;74-76</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Otras alteraciones pigmentarias</span><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha comunicado la repigmentaci&#243;n del pelo canoso&#44; as&#237; como la regresi&#243;n de nevos melanoc&#237;ticos previos o la aparici&#243;n de poliosis asociada &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a> B&#41; o no a vit&#237;ligo en los pacientes con un melanoma en tratamiento con IPI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;18&#44;67&#44;73</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Anomal&#237;as del pelo y las u&#241;as</span><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han observado distintos tipos de alteraciones del pelo y las u&#241;as que se detallan en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#46; La alopecia&#44; principalmente la alopecia areata&#44; es el trastorno m&#225;s frecuente&#44; con una incidencia que var&#237;a entre el 1 y el 27&#37; seg&#250;n las fuentes consultadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;18</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Otras dermatosis</span><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 5</a> se enumeran algunas dermatosis&#44; en su mayor&#237;a inflamatorias&#44; que han sido espor&#225;dicamente comunicadas en forma de casos aislados&#46; Se desconocen su patogenia y su significaci&#243;n pron&#243;stica&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Manejo de las toxicidades cut&#225;neas</span><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a la frecuencia y la morbilidad de los EAir cut&#225;neos&#44; el dermat&#243;logo desempe&#241;a un papel fundamental en el cuidado multidisciplinar de los pacientes que reciben IPI&#46; Su funci&#243;n consiste en precisar el diagn&#243;stico&#44; optimizar la terapia dermatol&#243;gica y proporcionar una perspectiva adecuada del pron&#243;stico de estas reacciones cut&#225;neas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0840"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46;</p><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los dermat&#243;logos deben implicarse de forma temprana en el cuidado de estos pacientes&#44; realizando una evaluaci&#243;n cut&#225;nea basal antes de iniciar el tratamiento con IPI o bien facilitando la derivaci&#243;n precoz si aparece una toxicidad cut&#225;nea<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;67&#44;73</span></a>&#46; En este contexto cl&#237;nico&#44; ante una reacci&#243;n dermatol&#243;gica se deber&#237;a realizar una historia detallada y un examen exhaustivo de la piel y las mucosas&#44; adem&#225;s de descartar infecciones&#44; efectos adversos por otros f&#225;rmacos o enfermedades sist&#233;micas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de los EAir cut&#225;neos&#44; como se ha detallado anteriormente&#44; viene determinado por su gravedad&#46; Actualmente&#44; la clasificaci&#243;n de la gravedad se basa principalmente en el ASC afectada siguiendo la clasificaci&#243;n de la CTCAE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;15&#44;16&#44;18</span></a>&#46; Sin embargo&#44; algunos autores consideran que este sistema de graduaci&#243;n no es adecuado y defienden que su evaluaci&#243;n deber&#237;a enfocarse en la naturaleza de la dermatosis&#44; su localizaci&#243;n y la repercusi&#243;n sobre la calidad de vida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;77</span></a>&#46;</p><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como se ha se&#241;alado en los diferentes apartados&#44; los CS representan la piedra angular del tratamiento de las toxicidades cut&#225;neas graves &#40;grado &#8805; 2&#41;&#46; Sin embargo&#44; el impacto de los CS en la supervivencia de estos pacientes es controvertido&#46; Aunque algunos estudios sugieren que a dosis altas &#40;&#62; 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de prednisona&#47;d&#237;a&#41; podr&#237;an reducir la eficacia de los IPI y conllevar un peor resultado oncol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;78&#44;79</span></a>&#44; otros han observado que no tienen un efecto negativo en la respuesta antitumoral&#44; siempre que no se estuvieran administrando como tratamiento basal antes de iniciar el f&#225;rmaco IPI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;80&#44;81</span></a>&#46; A pesar de ello&#44; los dermat&#243;logos deber&#237;an intentar emplear otras modalidades de tratamiento&#44; enfocadas a cada toxicidad en particular cuando sea posible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Significaci&#243;n pron&#243;stica</span><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cada vez hay m&#225;s estudios que comunican la relaci&#243;n entre los EAir cut&#225;neos en general y de algunos tipos en particular asoci&#225;ndose a unas tasas de respuesta tumoral mejores y a un aumento tanto de la supervivencia global como de la supervivencia libre de progresi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;10&#44;32&#44;38&#44;64-66&#44;71&#44;72&#44;74-76&#44;82&#44;83</span></a>&#46; Sin embargo&#44; al igual que otros autores&#44; consideramos que estos datos se deben interpretar con cautela&#44; ya que la mayor&#237;a de estos trabajos tienen limitaciones tanto por su car&#225;cter retrospectivo como por el n&#250;mero peque&#241;o de pacientes analizados&#46; Adem&#225;s&#44; no se ha aclarado el significado cl&#237;nico de los EAir graves y el sesgo de supervivencia es dif&#237;cil de controlar&#44; por lo que es posible que los pacientes que viven m&#225;s tiempo tengan m&#225;s probabilidad de desarrollar EAir de cualquier tipo simplemente porque reciben durante m&#225;s tiempo el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;38&#44;78&#44;79&#44;84</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">Conclusiones</span><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los IPI representan el futuro del tratamiento oncol&#243;gico y la toxicidad cut&#225;nea derivada de su uso ser&#225; cada vez m&#225;s prevalente&#46; Aunque se ha avanzado en su conocimiento&#44; todav&#237;a quedan muchos aspectos por resolver en cuanto a su caracterizaci&#243;n y clasificaci&#243;n&#44; patogenia&#44; manejo e implicaciones en el pron&#243;stico&#46; El dermat&#243;logo desempe&#241;a un papel fundamental en el diagn&#243;stico y tratamiento de estas toxicidades&#44; muchas de las cuales representan un impacto notable en la calidad de vida de los pacientes oncol&#243;gicos&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fecha de aprobaci&#243;n EMA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Julio del 2011&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Julio del 2015&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Cemiplimab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Junio del 2019&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Anti-PD-L1</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Atezolizumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Septiembre del 2017&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Avelumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Septiembre del 2017&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Durvalumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Septiembre del 2018&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Grado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Caracter&#237;sticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Grado 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Afectaci&#243;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#37; del ASC&#44; con o sin s&#237;ntomas &#40;prurito&#44; quemaz&#243;n&#44; tensi&#243;n&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Afectaci&#243;n entre el 10-30&#37; del ASC&#44; con o sin s&#237;ntomas&#59; limitaci&#243;n para las AIVD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Grado 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Afectaci&#243;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 30&#37; del ASC&#44; con o sin s&#237;ntomas&#59; limitaci&#243;n para las ABVD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Grado 4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SSJ&#44; NET&#44; dermatitis ampollosa con afectaci&#243;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 30&#37; del ASC y que necesita ingreso y atenci&#243;n en cuidados intensivos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Caracter&#237;sticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;ndrome de Sweet<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">44&#44;45</span></a>&#40;el m&#225;s frecuentemente comunicado&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cl&#237;nica t&#237;pica&#46; Exclusivamente descrito con ipilimumab&#46; Latencia media&#58; 9 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CS<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177; CTOtras opciones&#58; dapsona&#44; ciclosporinaValorar suspensi&#243;n del f&#225;rmaco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pioderma gangrenoso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#218;lcera t&#237;pica&#46; Muy poco frecuente&#46; Exclusivamente asociado con ipilimumab&#46; Latencia media&#58; 16 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CT<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CS&#44; infliximabCuidado de la &#250;lcera&#44; manejo del dolor&#44; antibi&#243;ticos t&#243;picosSuspensi&#243;n del f&#225;rmaco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pustulosis ex&#225;ntem&#225;tica localizada aguda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Muy poco frecuente&#46; Ves&#237;culas subc&#243;rneas con neutr&#243;filos&#44; localizadas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CT&#46; No precisa suspensi&#243;n del f&#225;rmaco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo de toxicidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Caracter&#237;sticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Alopecia areata&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">M&#225;s frecuente y grave con IpilimumabParcial o universalHistolog&#237;a t&#237;pica&#58; alopecia no cicatricial con infiltrado linfocitario perifolicular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Cambios en la textura del pelo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Engrosamiento del cabelloCambio de textura lisa a rizada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Alteraciones ungueales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Distrofia ungueal&#44; a veces asociada a onicomadesis o onicosquiciaCambios de coloraci&#243;nOnic&#243;lisis difusa y paroniquia de todos los dedosProbable etiolog&#237;a psori&#225;sica o liquenoide&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Pitiriasis rubra pilaris<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;19</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Erupci&#243;n similar a pitiriasis rosada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;19</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Hidradenitis supurativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0910"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;ndrome de Sj&#246;gren<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Erupci&#243;n acneiforme y ros&#225;cea papulopustulosa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;18</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Vasculitis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Paniculitis tipo eritema nudoso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Acrocianosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0915"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Angioedema<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0920"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Urticaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Hipohidrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0925"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Seudolinfoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0930"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Granuloma anular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Herpes z&#243;ster granulomatoso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0935"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Radiosensibilizaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Dermatitis por <span class="elsevierStyleItalic">radiation recall</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0940"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Erupci&#243;n mucocut&#225;nea progresiva relacionada con inmunoterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0950"><span class="elsevierStyleSup">95</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Article information

ISSN: 00017310
Original language: Spanish

DOI:10.1016/j.ad.2021.09.005

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2022 October	249	120	369
2022 September	251	120	371
2022 August	201	92	293
2022 July	142	103	245
2022 June	248	180	428
2022 May	216	91	307
2022 April	145	76	221
2022 March	115	70	185
2022 February	102	46	148
2022 January	147	95	242

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