También conocida como síndrome de Christ-Siemens-Touraine, se trata de la forma de DE más frecuente, con una incidencia aproximada de 1 caso por cada 100.000 nacimientos28. Por el modo de herencia ligada a X, los hombres afectados muestran todas las características típicas de la enfermedad o gran parte de ellas, mientras que las mujeres portadoras solo muestran manifestaciones parciales. No existe relación geno-fenotípica, y hay una gran variación en el fenotipo tanto entre distintas familias como dentro del mismo grupo familiar29. La DE anhidrótica ligada al cromosoma X (DEH-X) se produce como resultado de alteraciones en el gen ED1, también denominado EDA30. Este gen se localiza en el brazo largo del cromosoma X (locus Xq12-q13) y codifica la proteína EDA. Se han identificado más de 204 mutaciones diferentes en el gen ED124. Aunque se han descrito extensas deleciones e inserciones, el 80% de los casos presenta una mutación31,32. Recientemente, un grupo español ha identificado una familia con una mutación previamente no descrita en este gen33.

Los rasgos clínicos distintivos incluyen alteraciones en el pelo, los dientes y la sudoración. En el neonato las anomalías características son poco evidentes, por lo que el diagnóstico durante este periodo es difícil. Hasta el 70% de los niños varones con DEH-X presenta descamación de la piel en el periodo neonatal, hallazgo relativamente común también en las mujeres portadoras. Se han descrito casos de presentación como bebé colodión34. La alopecia puede ser la primera característica llamativa, pero raramente es total35 (fig. 3). La mayoría de los pacientes presentan cabello escaso, fino y rubio durante la infancia, que tiende a oscurecerse y hacerse más grueso con la edad. Las cejas y la barba son también escasas, pero las pestañas pueden ser normales, así como el vello axilar y pubiano. El resto del vello corporal también es escaso o incluso está ausente36. En algunos pacientes se observan alteraciones en el tallo del pelo, pero no son específicas de la DEH-X37. Las anomalías dentales pueden manifestarse durante la lactancia como hipoplasia de las crestas alveolares (fig. 4). Existe una notable variación inter e intrafamiliar en el número de dientes ausentes o malformados, así como importantes diferencias entre ambos sexos38. Las alteraciones morfológicas son más evidentes en los dientes anteriores, siendo lo más habitual una corona anómala, con forma de clavija o morfología cónica35 (fig. 5). Radiográficamente es común observar taurodontismo, anomalía que afecta principalmente a los molares y que se caracteriza por un acortamiento de la raíz sin alteración de la altura total del diente, el cual adquiere una forma prismática38. La capacidad de sudar está reducida o ausente, por lo que los pacientes son propensos a desarrollar hipertermia con los esfuerzos físicos o el calor ambiental36. Más del 90% de los niños presentan picos febriles recurrentes, sin otra causa explicable, durante el primer año de vida. Las convulsiones febriles aparecen en aproximadamente el 6% de los niños con DEH-X39. Los trastornos de la sudoración contribuyen sustancialmente a la morbilidad y mortalidad asociada a la DEH-X; así, el retraso mental cifrado en algunas series entre el 30-50% de los casos, pudiera ser debido al daño producido por la fiebre prolongada y las convulsiones febriles35. Aunque parece existir correlación geno-fenotípica en cuanto al grado de disfunción glandular, no es posible predecir el riesgo de hipertermia ni valorar la morbimortalidad de los pacientes40.

Figura 3.

DE hipohidrótica: alopecia total en el cuero cabelludo, las cejas y las pestañas en un lactante con DH-X. También se puede observar el abombamiento frontal, la eversión de los labios y unas discretas lesiones eccematiformes periorales.

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Figura 4.

Hipoplasia alveolar en un lactante con DEH-X.

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Figura 5.

DE hipohidrótica: agenesia dental y característicos dientes cónicos.

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En las formas completas de la enfermedad la facies es peculiar, con prominencia frontal y de la barbilla, puente nasal hundido, labios gruesos y evertidos, orejas grandes y el hueso maxilar ancho y alto35. La mayoría de las alteraciones de la morfología craneofacial podrían explicarse por la ausencia de las piezas dentales, aunque también se postula que podrían ser debidas a la alteración de la morfogénesis embrionaria41. Además de los rasgos típicos, a partir de la niñez los pacientes suelen presentar piel seca, fina y brillante, hiperpigmentación periocular y finas arrugas perioculares que les confieren un aspecto de envejecimiento prematuro (fig. 6), así como pequeñas lesiones papulosas que remedan las hiperplasias sebáceas35. Hasta 2 tercios de los pacientes presentan eccema de tipo atópico, que puede ser de difícil manejo. Es raro encontrar queratodermia palmoplantar que, por el contrario, es un componente clásico de la displasia ectodérmica hidrótica (DEHi) o síndrome de Clouston42. Las uñas pueden ser normales o presentar fragilidad, pero no suelen ser excesivamente distróficas35.

Figura 6

(0,01MB).

La anomalía de las glándulas mucosas provoca unas secreciones nasales muy espesas que promueven el desarrollo de infecciones del tracto respiratorio35,36. La reducción de la secreción de las glándulas salivales podría, según algunos autores43, aumentar el riesgo de caries e infecciones orales fúngicas, así como dificultar la ingesta de alimentos y el habla. La reducción o ausencia de las glándulas de Meibomio, y la disfunción de las glándulas de Moll y Zeiss pueden provocar anomalías palpebrales a partir de la segunda década de la vida44; en los oídos el espesor del cerumen puede conducir a la obstrucción del conducto auditivo externo y condicionar una hipoacusia43. Las glándulas mamarias pueden ser hipoplásicas o incluso presentar agenesia total45, pero el desarrollo sexual es habitualmente normal35.

Las mujeres portadoras de un gen ED1 anómalo pueden ser asintomáticas o mostrar manifestaciones clínicas leves o moderadas46. Se ha observado que hasta el 70% de ellas muestra algún rasgo sugestivo de la enfermedad47. Las manifestaciones más frecuentes son las anomalías dentales, una ligera hipohidrosis y diferentes grados de hipotricosis46,48. Es posible encontrar una distribución parcheada del vello corporal, con áreas alopécicas, xeróticas y algo deprimidas de distribución blaschkoide que alternan con áreas normales de piel. Estas áreas afectadas se hacen más evidentes con el bronceado y durante la infancia46. En algunas portadoras se ha observado la desviación radial de la falange distal del dedo índice49.

Las formas autosómicas de DEH, que son mucho menos frecuentes que las ligadas a X, pueden ser dominantes o recesivas, y se producen en la gran mayoría de los casos por mutaciones en los genes EDAR o EDARADD19. Desde el punto de vista clínico, los pacientes afectados por una DEH autosómica son clínicamente indistinguibles de los varones afectados por una DEH-X50,51. En general, los pacientes con la forma recesiva presentan anomalías más severas, mientras que el espectro clínico de las formas dominantes es variable52,53, y a veces es muy leve, prácticamente igual al que se observa en las portadoras de DEH-X26,53. Los portadores heterocigóticos en los patrones recesivos son clínicamente indistinguibles de los individuos genotípicamente normales54. La heterogeneidad genética de la DEH, y la similitud clínica entre pacientes con diferentes modos de herencia se explica por la implicación de la ectodisplasina, EDAR y EDARADD en la misma vía, ya que la activación de NFkB a través de la ectodisplasina es necesaria para la iniciación, formación y diferenciación de los derivados ectodérmicos54.

El diagnóstico precoz de las DEH es importante para prevenir las complicaciones en la etapa neonatal, derivadas fundamentalmente del control ineficaz de la temperatura corporal. El diagnóstico clínico es suficiente en las formas completas de la enfermedad, pero puede ser difícil en las formas incompletas y en los portadores de la enfermedad34,35. En estos casos es necesario realizar exploraciones complementarias para demostrar la disminución de la sudoración o el número de glándulas ecrinas.

El test de Minor o de iodo-almidón es muy útil para confirmar la ausencia de sudoración, que será generalizada en los individuos afectados y parcheada en las mujeres portadoras, ya que estas poseen glándulas ecrinas normofuncionantes alternando con glándulas hipofuncionantes en áreas de distribución blaschkoide (fig. 7). El examen de grandes áreas del cuerpo, como la espalda, permite ver con mayor facilidad esta distribución en mosaico. Además, es una exploración útil para diferenciar a las portadoras de DEH-X de las mujeres afectadas por una DEH autosómica, en las que se observa una ausencia casi completa de la función de las glándulas sudoríparas46. Otros métodos de valoración de la sudoración incluyen la iontoforesis tras aplicar pilocarpina en el antebrazo, el recuento de los poros sudoríparos, el análisis de la conductancia de la piel o la termografía, métodos que suelen ser útiles como herramienta de screening, pero que tienen menor sensibilidad en los pacientes con función glandular residual40. La biopsia de piel normalmente no es imprescindible para la confirmación, pero la ausencia de glándulas ecrinas ofrece un valor predictivo positivo y una especificidad diagnóstica del 100%37. El análisis molecular es el único modo de determinar el gen implicado, de detectar portadores y de confirmar el patrón de herencia, algo imprescindible para ofrecer consejo genético.

Figura 7.

DE hipohidrótica: el test de Minor o de yodo-almidón demuestra la ausencia o disminución de la sudoración en los individuos afectados. En este paciente se observaba la práctica ausencia de sudoración en el tronco.

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Hace años se creía que la tasa de mortalidad de los niños con DEH-X alcanzaba el 30% durante la primera infancia43, pero hoy se sabe que el riesgo es menor, en torno a un 13%. Las complicaciones aparecen en los primeros años de la vida debido a la hipertermia y a las infecciones respiratorias, pero una vez pasada la niñez la esperanza de vida es normal39. Educar al paciente y a su familia es esencial, ya que deberán evitar situaciones de hipertermia. No es necesario eliminar por completo la actividad física, pero deben conocer los síntomas derivados del exceso de temperatura corporal, como la cefalea, las náuseas y vómitos, la sensación de mareo, el cansancio excesivo o los calambres musculares, así como las técnicas para disminuir la hipertermia (inmersión en agua, aire acondicionado, bebidas frías, empleo de artilugios refrigerantes, etc.). Los deportes acuáticos son ideales para estos pacientes.

No existe tratamiento para los trastornos del pelo ni para la hiperpigmentación periocular, y los brotes de dermatitis atópica pueden ser difíciles de tratar. Algunos autores han sugerido un incremento en el riesgo de presenter melanoma, por lo que se recomienda hacer una exploración física completa anual en estos pacientes55. El manejo de los niños con DEH incluye, además, el cuidado dental precoz para prevenir la hipoplasia maxilar y la atrofia de las encías, que en los casos más severos pueden dificultar la masticación y el desarrollo del lenguaje, y a menudo son causa de un notable problema estético. Otros especialistas involucrados en el cuidado de estos pacientes son el otorrinolaringólogo cuando existen problemas con la secreción nasal y el cerumen ótico, el oftalmólogo si existe sequedad ocular o problemas palpebrales, el neumólogo en caso de infecciones del tracto respiratorio asociadas y, en algunos casos, el psicólogo36. La terapia génica con EDA recombinante todavía está en fase experimental, pero parece ofrecer un futuro esperanzador para estos pacientes56–58. Finalmente, y al igual que ocurre en otras muchas enfermedades genéticas, los pacientes diagnosticados precisarán tanto información continua sobre su enfermedad como apoyo socioeconómico, por lo que nosotros les recomendamos que contacten con la asociación española de pacientes con DEH (AADE): http://www.displasiaectodermica.org/.

Es una enfermedad infrecuente, de prevalencia no bien conocida, causada por una alteración molecular en el gen NEMO, el cual se localiza en el cromosoma X (locus Xq28)70,71. En torno al 97% de los individuos afectados son mujeres, ya que es letal intraútero para la mayoría de los varones afectos. La mayoría de las mujeres sobreviven debido a la eliminación selectiva de las células que expresan el cromosoma X que presenta la mutación72, siendo en ellas la expresividad clínica variable70,73. No obstante, los varones también pueden padecer la enfermedad en caso de mosaicismo somático o trisomía XXY65,74,75.

Las manifestaciones cutáneas son las más llamativas, pero no las más graves; están presentes en casi el 100% de las pacientes afectadas y aparecen en la etapa neonatal. Las lesiones se distribuyen siguiendo las líneas de Blaschko y clásicamente se dividen en 4 estadios: vesicular, verrucoso, hiperpigmentado y atrófico65 (fig. 9). Ocasionalmente, los primeros estadios pasan desapercibidos, y las pacientes solo muestran discretas lesiones hiperpigmentadas que pasan desapercibidas hasta que dan a luz una hija afectada. Algunas mujeres, incluso, no presentan manifestaciones a pesar de portar la mutación73. Los problemas clínicos de mayor relevancia son los trastornos visuales y las alteraciones neurológicas, pero afortunadamente son menos frecuentes que las manifestaciones dermatológicas, apareciendo en el 40 y en el 30% de los casos respectivamente76. Además, las pacientes pueden presentar otros problemas como alopecia, alteraciones dentales (dientes cónicos o en clavija, hipodontia o anodontia) y distrofia ungueal73. Puesto que la revisión profunda de este trastorno se encuentra fuera de nuestros objetivos, remitimos al lector interesado a consultar otras fuentes bibliográficas.

Figura 9.

Incontinencia pigmentaria: distintos aspectos clínicos. A. Estadio vesiculoso en un neonato. B. Lesiones lineales hiperpigmentadas en las extremidades inferiores en un estadio más tardío. C. Agenesia dental y presencia de dientes cónicos. D. Distrofia ungueal, con traquioniquia y piqueteado de la placa ungueal.

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Es una rara enfermedad de herencia recesiva ligada a X que afecta mayoritariamente a varones77, aunque se han descrito algunos casos en el sexo femenino78,79. La incidencia estimada es de 1 por cada 250.000 recién nacidos80. La mayoría de los pacientes presentan pequeñas deleciones o mutaciones nonsense en el dominio zinc finger (zona ligada a cinc que permite la interacción con otras moléculas) de NEMO, que no provocan una pérdida completa de la activación de NFkB, como ocurre en la IP, sino una función alterada o disminuida de la vía NF-kB77.

Tanto los varones como las mujeres con DEH-ID-X tienen madres con lesiones cutáneas que recuerdan a la incontinencia pigmenti, así como manifestaciones variables de DEH, entre las que se incluyen los dientes cónicos81,82. Algunos pacientes presentan prominentes venas superficiales83. También se ha descrito un fenotipo cutáneo con afectación inicial de las áreas intertriginosas de aspecto seborreico que progresa a eritrodermia y que recuerda al de otros pacientes con inmunodeficiencias congénitas como la inmunodeficiencia combinada severa o el síndrome de Omenn84. En algún caso se ha observado lesiones de IP, demostrándose la complejidad y solapamiento entre las diferentes enfermedades derivadas de la alteración de NEMO81. Los pacientes con DEH-ID-X presentan una pobre respuesta inflamatoria secundaria a la alteración de la respuesta celular frente a citoquinas proinflamatorias (IL-1beta, IL-18 y TNF-alfa)60. La inmunodeficiencia más común es una disgammaglobulinemia con niveles normales o bajos de IgG, pero también pueden existir niveles elevados de IgA, IgM e IgE85. Además se han descrito defectos en la activación de las células natural killer (NK), una disminución en la producción de TNF e IL-12, una respuesta anómala a la estimulación por polisacáridos con incapacidad para formar anticuerpos específicos frente a Streptococcus pneumoniae y una producción retrasada o ausente de isohemaglutininas77,85,86. Por todo ello, además del característico fenotipo de la DEH, estos pacientes presentan infecciones bacterianas serias y recurrentes en el tracto respiratorio bajo, la piel y los tejidos blandos, los huesos, el tracto gastrointestinal y las meninges65,87. Los gérmenes patógenos son habitualmente bacterias piógenas como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Klebsiella, Salmonella y Pseudomonas spp., así como micobacterias, citomegalovirus, virus herpes simple y Pneumocystis jiroveci80. Aunque las complicaciones infecciosas son consideradas generalmente las más amenazantes para la vida, los defectos de señalización de NF-kB también aumentan el riesgo de enfermedades inflamatorias, en particular de colitis inflamatoria80.

Las mujeres portadoras tienen manifestaciones diversas, desde una dentadura normal a ligera hipodontia o dientes cónicos. Anecdóticamente se ha descrito el caso de 2 mujeres que presentaron pigmentación moteada de la piel77.

En los casos de herencia dominante los pacientes presentan una mutación de IkBα que impide la fosforilación y degradación de la proteína IkBα, resultando en una activación alterada de NFkB88. Estos pacientes presentan las características clásicas de la DEH, junto con una inmunodeficiencia de células T que da lugar a infecciones recurrentes y defectos inmunológicos89. Aunque los pacientes con mutaciones en NEMO e IκBα comparten algunas manifestaciones clínicas, sus fenotipos inmunológicos son distintos90. Estos pacientes presentan una profunda deficiencia de células T caracterizada por la pérdida de células CD45RO+ y la alteración de la estimulación de los linfocitos vía receptor de células T in vitro, con incapacidad para responder a la estimulación por el TNFα, presentando una producción de anticuerpos anómala y una mayor susceptibilidad a las infecciones por bacterias grampositivas y gramnegativas, de manera similar a lo que ocurre en los pacientes con mutaciones de NEMO. Sin embargo, estos pacientes tienen una actividad normal de las células NK, por lo que no presentan infecciones por micobacterias89. Parece que mutaciones hipomórficas en el codón de parada (stop codon) de IkBα podrían producir una menor alteración de la activación de NF-kB, dando lugar a una inmunodeficiencia menos grave88.

Las mutaciones en el stop codon del gen NEMO resultan en la DEH-ID-OL77. Al igual que los niños con DEH-ID-X, estos presentan manifestaciones cutáneas de DEH, pueden presentar lesiones cutáneas similares a la IP, y tienen anomalías en la respuesta inflamatoria85,91. La inmunodeficiencia es particularmente severa, por lo que sufren infecciones inusuales y agresivas desde la primera infancia, frecuentemente mortales60,65. Las características clínicas distintivas son la osteopetrosis y el linfedema, que se creen debidas a una alteración en la señalización de RANK, un receptor de la familia del TNF presente en las células progenitoras de osteoclastos87,92, cuya diferenciación y funcionamiento dependen de NF-kB69. En estos pacientes la diferenciación osteoclástica está abolida o severamente disminuida, lo cual determina la aparición de unos huesos densos pero frágiles92. Por otro lado, el gen NEMO codifica al receptor 3 del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR3), un activador de la vía NFkB93 cuya señalización se vería interferida, dando lugar a una disfunción de los vasos linfáticos y el linfedema característico69.

Las mujeres portadoras de una mutación hipomórfica en el gen NEMO pueden ser asintomáticas o tener varias manifestaciones de incontinencia pigmentaria69,94.

Las mutaciones del gen NEMO deben tenerse en cuenta en niños con una extensa dermatitis de tipo seborreico o atópico de curso recalcitrante, particularmente cuando concurren rasgos faciales de DEH o hay historia materna de IP84. Se recomienda biopsiar las erupciones cutáneas presentes en los pacientes con DEH-ID ya que pueden desarrollar lesiones similares a la IP después de la infancia81.

El manejo de las manifestaciones de DEH es similar al comentado en el apartado anterior. El tratamiento de la inmunodeficiencia puede incluir terapias inmunes y el manejo agresivo de las infecciones, incluyendo profilaxis frente a bacterias grampositivas y gramnegativas, micobacterias, citomegalovirus, virus herpes simple y Pneumocystis jiroveci80. Con todo, la morbilidad y la mortalidad son significativas77. El trasplante de células hematopoyéticas ofrece la posibilidad de la reconstitución inmune, pero conlleva los riesgos inherentes a la inmunosupresión69. Aunque hay pocos datos publicados al respecto, parece que el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos podría corregir la inmunodeficiencia asociada a las enfermedades por mutación de NEMO o IkBα; sin embargo, las mutaciones causantes de la enfermedad no son exclusivamente hematopoyéticas, por lo que las manifestaciones constitucionales no inmunes no se corrigen con el transplante, e incluso parece que la colitis inflamatoria podría empeorar al corregir la inmunodeficiencia95.

El síndrome EEC es relativamente común. Aunque pueden aparecer casos esporádicos, la mayoría presentan una herencia autosómica dominante102. El 98% de los pacientes con el fenotipo clásico presenta mutaciones en el gen p63, generalmente mutaciones puntuales localizadas en el dominio de unión al ADN, y solo ocasionalmente en los dominios SAM y TID96. Se han identificado al menos 30 mutaciones diferentes, de las cuales 5 (las mutaciones en los aminoácidos R204, R227, R279, R280 y R304 de p63) son responsables del 86% de los casos101.

Las alteraciones más frecuentes son las malformaciones en los miembros, la DE y la hendidura orofacial (fig. 10), seguidas de las anomalías del conducto lacrimal, malformaciones genitales y la sordera, aunque existe una gran variabilidad clínica intra e interfamiliar103. Entre las alteraciones de los miembros las más representativas son la ectrodactilia y la sindactilia (fig. 11). Como signos de displasia ectodérmica pueden presentar pelo escaso, hipopigmentado, ausencia de cejas y pestañas y alopecia. La piel suele ser fina, seca y de aspecto atópico, y las uñas son distróficas y pueden mostrar piqueteado. Se han descrito lesiones periorales y queilitis angular en las comisuras orales de estos pacientes, que pudieran ser debidas a los cambios anatómicos provocados por la cirugía reconstructiva realizada para el labio/paladar hendido104,105. También se han descrito alteraciones dentales como hipodontia o anodontia, así como propensión a la caries debido a un defecto en el esmalte y una alteración en la función de las glándulas salivares. La hendidura orofacial es frecuente y se puede acompañar de hipoplasia maxilar y malar. La estenosis del conducto lacrimal contribuye a la queratitis, que a veces se asocia a fotofobia101. También puede haber anomalías uro y anogenitales (micropene, hipospadias, septo vaginal e hipoplasia de los genitales femeninos), insuficiencia hipotálamo-hipofisaria, hipoplasia tímica o retraso mental106,107. Se han descrito casos aislados de asociación con nevus blanco esponjoso108, así como con micrognatia, fisura del paladar blando y glosoptosis (secuencia de Pierre Robin), pero se desconoce la relevancia de dicha asociación109.

Figura 10.

Síndrome EEC: paciente con ectrodactilia, paladar hendido, anodontia y disgenesia dental.

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Figura 11.

Síndrome EEC: ectrodactilia y sindactilia, las 2 alteraciones de los miembros más características de la enfermedad.

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El diagnóstico prenatal mediante ecografía desempeña un importante papel en el diagnóstico del síndrome EEC, no solo porque la detección de ectrodactilia y labio/paladar hendido pueden alertar al clínico, sino también para la detección de anomalías genitourinarias graves asociadas107.

El trastorno AEC es un cuadro autosómico dominante que se produce como resultado de mutaciones sin sentido en el dominio SAM de la proteína p63, implicado en la interacción con otras proteínas involucradas en la regulación de la transcripción y del desarrollo de los anejos cutáneos. La tríada clínica característica consiste en anquilobléfaron, defectos ectodérmicos y labio/paladar hendido (fig. 12)110. El anquilobléfaron consiste en la presencia de bandas fibrosas entre los párpados que impiden su apertura y movimiento normal. Las anomalías ectodérmicas son similares a las de otras DE96, y junto a las mismas pueden observarse erosiones cutáneas en el cuero cabelludo, la cabeza, el cuello, los pliegues, las palmas y las plantas que cicatrizan con dificultad y tienden a la sobreinfección. En la parte superior del tronco curan dejando una cicatrización residual de patrón cribiforme, reticulado, estrellado o punteado. Aunque se desconocen las razones exactas de las erosiones y de la pobre curación de las heridas, el papel de la proteína p63 en la formación de las células basales y la diferenciación de la epidermis podría contribuir111. En el momento del nacimiento los pacientes pueden presentar lesiones erosivas, eritrodermia congénita, descamación ictiosiforme e incluso membrana colodión, manifestaciones que inicialmente hacen pensar en una epidermólisis ampollosa o un trastorno de la queratinización111. Las alteraciones de la pigmentación también son frecuentes, tanto hipo como hiperpigmentación (fig. 13). En los grandes pliegues se observa una hiperpigmentación reticulada que se acentúa con la edad, mientras que en la cara se observa una característica hipopigmentación periocular con aspecto de máscara que mejora con el paso de los años. Prácticamente todos los pacientes presentan alteraciones de la sudoración111. El grado de alopecia es variable, y no parece correlacionarse con la edad o con el grado de erosiones previas del cuero cabelludo. El cabello puede ser grueso, hirsuto, frágil, o con aspecto deslustrado, y presenta pigmentación variable e incluso bitonalidad (algunos cabellos pigmentados y otros pálidos). Son frecuentes las alteraciones del tallo del pelo, incluyendo pili annulati, pili torti, pili canaliculi o identaciones irregulares, entre otros112. La afectación ungueal también es variable (fig. 14) y abarca desde la anoniquia completa a la leve descamación de la placa ungueal111. Otras anomalías cutáneas ocasionales incluyen el borramiento de los dermatoglifos, la hiperqueratosis palmoplantar, la queratodermia punctata, la hiperlinealidad y la hiperqueratosis en codos y rodillas111.

Figura 12.

Síndrome AEC: la paciente presenta una hendidura palpebral disminuida, pelo escaso y labio leporino (reparado quirúrgicamente).

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Figura 13.

Síndrome AEC: alteraciones de la pigmentación en el pliegue inguinal, con zonas de hipopigmentación en la zona central del pliegue y áreas de hiperpigmentación reticulada en la zona periférica y la vulva.

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Figura 14.

Síndrome AEC: alteraciones ungueales de distinta severidad en las uñas de la mano.

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La dismorfia facial incluye, además del paladar y el labio hendidos, orejas pequeñas o malformadas, hipoplasia maxilar, ausencia de dientes permanentes y disminución de la longitud de la hendidura palpebral. También es habitual encontrar retraso estatoponderal, sindactilia, atresia de los conductos naso-lacrimales, otitis media recurrente, pérdida auditiva e hipospadias96. Algunos individuos presentan neutropenia de etiología indeterminada y pueden tener infecciones cutáneas y óticas recurrentes que pueden progresar a bacteriemia y sepsis96.

Cualquier neonato con eritrodermia y presencia de labio/paladar hendido debe hacer sospechar un síndrome AEC, especialmente si existen otros signos cutáneos como las erosiones en el cuero cabelludo o en la piel, aunque el anquilobléfaron no siempre está presente. La biopsia de piel, poco específica, muestra leve hiperqueratosis, atrofia epidérmica, pigmentación basal y/o incontinencia pigmentaria, y un plexo vascular superficial prominente con un ligero infiltrado perivascular de predominio linfocítico112.

El primer objetivo del tratamiento es prevenir las erosiones cutáneas, por lo que se debe evitar la limpieza vigorosa de la piel. La infección secundaria de las heridas puede dificultar su curación, por lo que es recomendable extremar la higiene diaria y aplicar antisépticos en las erosiones. La administración de antibióticos durante largos periodos parece que únicamente consigue una mejoría mínima o temporal de las lesiones. Algunos autores han sugerido que el empleo de corticoides113,114 o las dosis bajas de doxiciclina115 pueden ser útiles para reducir la inflamación y mejorar la cicatrización, pero debe valorarse su empleo por la posibilidad de efectos secundarios. Futuras estrategias terapéuticas están bajo investigación, incluyendo terapia génica, así como el empleo de células madre epidérmicas para regenerar la piel afectada111.

Los síndromes EEC y ADULT son considerados trastornos alélicos con rasgos clínicos que se solapan como las anomalías ectodérmicas, las anomalías de los miembros y las alteraciones dentales. La principal diferencia es la hendidura orofacial, que está ausente en el síndrome ADULT116. Este síndrome se produce por mutaciones que afectan al dominio TID, implicado en la transactivación del gen p63117. Hasta el momento se han descrito 5 mutaciones de este gen, 2 de las cuales se han identificado también en pacientes con síndrome EEC118.

Este síndrome, de herencia autosómica dominante, se produce por mutaciones en los dominios SAM y TID del gen p63119. Sus características clínicas se solapan con las de los síndromes EEC, AEC, ADULT y Rapp-Hodgkin, así como con el síndrome cúbito-mamario (causado por mutaciones en el gen TBX3-locus 12q24.1)120. Se caracteriza por ectrodactilia, hipoplasia de las glándulas mamarias y de los pezones, paladar hendido (sin labio hendido) y ausencia de anomalías en el pelo o la piel. Otras manifestaciones incluyen estenosis del conducto lacrimal, pérdida auditiva, anomalías urogenitales, displasia de la nariz, hipohidrosis, hipodontia y displasia gonadal99,120.

La diferenciación entre LMS y EEC se basa en 3 hallazgos120:a) la hipoplasia de las glándulas mamarias y pezones, presentes en todos los casos de LMS, y solo ocasionalmente en el EEC;b) las alteraciones del pelo y la piel, ausentes en los pacientes con LMS; y c) la presencia de labio hendido, que solo presentan los pacientes con síndrome EEC.

Se trata de un trastorno de herencia autosómica dominante121, producido por mutaciones que, al igual que en el síndrome AEC, afectan al dominio SAM, lo cual explica el considerable solapamiento clínico y molecular que existe entre estos 2 síndromes96,122. Para algunos autores ambos síndromes deberían ser considerados como un mismo trastorno121–127.